BO-112 y pembrolizumab para el tratamiento del cáncer de hígado refractario PD-1/PD-L1

Criterios de inclusión:

• Los participantes que tengan al menos 18 años el día de la firma del consentimiento informado con diagnóstico confirmado de carcinoma hepatocelular por radiología, histología o citología (los subtipos fibrolamelar y mixto hepatocelular/colangiocarcinoma no son elegibles) se inscribirán en este estudio.

  • El sitio de estudio proporciona el diagnóstico de confirmación radiológica. Diagnóstico clínicamente confirmado de CHC según los criterios de la Asociación Estadounidense para el Estudio de Enfermedades del Hígado (AASLD), que requiere:

    • Cirrosis radiográficamente evidente Y

    • Una masa hepática que muestra hiperrealce de la fase arterial en una tomografía computarizada (TC) trifásica o en una resonancia magnética nuclear (RMN), Y YA SEA:

      • Es >= 20 mm con lavado portal no periférico o una cápsula realzada O
      • Es de 10-19 mm con lavado venoso portal no periférico Y una cápsula realzada
• Tiene enfermedad en estadio C de Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) o enfermedad en estadio B de BCLC no susceptible de terapia locorregional o refractaria a la terapia locorregional, y no susceptible de un enfoque de tratamiento curativo
• Tener una puntuación hepática Child-Pugh clase A dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Tener una esperanza de vida prevista de > 3 meses

• Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada, no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

  • No es una mujer en edad fértil (WOCBP) O
  • Una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días/semanas (correspondiente al tiempo necesario para eliminar cualquier tratamiento del estudio después de la última dosis del tratamiento del estudio.
  • Nota: no se requiere que un participante masculino use métodos anticonceptivos durante el período de tratamiento para pembrolizumab y BO-112. BO-112 no tiene evidencia de genotoxicidad en ninguna dosis

• Los participantes deben haber progresado radiográficamente con el tratamiento con un anticuerpo monoclonal (mAb) anti-PD-1/L1 administrado como monoterapia o en combinación con otros inhibidores de puntos de control u otras terapias complementarias. Los participantes no deben haber recibido BO-112 anteriormente. La progresión del tratamiento con PD-1/L1 se define mediante el cumplimiento de todos los siguientes criterios:

  • Ha recibido al menos 2 dosis de un mAb anti-PD-1/L1 aprobado
  • Ha demostrado enfermedad progresiva después de anti-PD-1/L1 según lo definido por RECIST versión (v) 1.1

  • Se ha documentado enfermedad progresiva dentro de las 12 semanas posteriores a la última dosis de mAb anti-PD-1/L1

    • La enfermedad progresiva se determina según RECIST 1.1
    • Esta determinación la hace el investigador. Una vez que se confirma la progresión de la enfermedad, la fecha inicial de la documentación de progresión de la enfermedad se considerará la fecha de progresión de la enfermedad.
• El participante (o su representante legalmente aceptable, si corresponde) brinda su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
• Tener enfermedad medible basada en RECIST 1.1 y accesible para inyección intratumoral y biopsia. (Esta lesión a inyectar no puede infiltrar los principales vasos hepáticos). Las lesiones situadas en una zona previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión de dichas lesiones tras la administración de la radioterapia.
• Tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. La evaluación de ECOG debe realizarse dentro de los 7 días anteriores al día 1 del ciclo 1 (C1D1)

• Los sujetos con infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) que son tratados (con éxito o fracaso del tratamiento) o no tratados pueden participar en el estudio. Además, se permite a los sujetos con un tratamiento exitoso contra el VHC siempre que transcurran >= 4 semanas entre el logro de la respuesta viral sostenida (SVR12) y el inicio del fármaco del estudio.

  • Definición de tratamiento exitoso del VHC: SVR12

• Ha sido tratado con terapia anti-hepatitis B. Se permitirán sujetos con hepatitis B controlados (tratados) si cumplen los siguientes criterios:

  • La terapia antiviral para el virus de la hepatitis B (VHB) debe administrarse durante al menos 12 semanas y la carga viral del VHB debe ser inferior a 100 UI/ml antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Los sujetos en tratamiento activo contra el VHB con cargas virales inferiores a 100 UI/mL deben continuar con el mismo tratamiento durante todo el tratamiento del estudio.
  • Sujetos que son anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B (anti-HBc) (+), negativos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y negativos o positivos para el anticuerpo de superficie de la hepatitis B (anti-HBs), y que tienen una carga viral del VHB inferior a 100 UI/ml, no requiere profilaxis antiviral contra el VHB
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1200/uL (microlitros) (dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)
• Plaquetas >= 60 000/uL (dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento del estudio)

• Hemoglobina >= 8,0 g/dl (dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)

  • Los criterios deben cumplirse sin dependencia de eritropoyetina y sin transfusión de glóbulos rojos concentrados (pRBC) en las últimas 2 semanas

• Creatinina =< 1,5 x límite superior de lo normal (ULN) O aclaramiento de creatinina medido o calculado (la tasa de filtración glomerular [GFR] se puede usar en lugar del aclaramiento de creatinina [CrCl]) >= 30 ml/min para participantes con niveles de creatinina > 1,5 x ULN institucional (dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)

  • El aclaramiento de creatinina (CrCl) debe calcularse según el estándar institucional
• Bilirrubina total =< 3 mg/dL, o bilirrubina directa =< ULN para aquellos con bilirrubina total > 2 mg/dL (dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento del estudio)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) = < 5 x ULN (dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)

• Albúmina >= 2,8 g/dL (dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)

  • Nota: No se permiten suplementos de albúmina (o BCAA) en los últimos 14 días
• Cociente internacional normalizado (INR) O tiempo de protrombina (PT) = < 1,7 a menos que el participante esté recibiendo tratamiento anticoagulante siempre que el PT o el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes (dentro de los 7 días anteriores al comienzo del tratamiento del estudio)
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,7 a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o aPTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes (dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)

Criterio de exclusión:

• Una WOCBP que tiene una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas anteriores a C1D1. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero. Nota: en caso de que hayan transcurrido 72 horas entre la prueba de detección de embarazo y la primera dosis del tratamiento del estudio, se debe realizar otra prueba de embarazo (orina o suero) y debe ser negativa para que el sujeto comience a recibir la medicación del estudio.
• Ha recibido tratamiento anticanceroso sistémico previo, incluidos agentes en investigación, dentro de las 4 semanas anteriores a C1D1. Nota: Los participantes deben haberse recuperado de todos los eventos adversos (EA) debidos a terapias anteriores hasta = < grado 1 o al inicio. Los participantes con neuropatía =< grado 2 pueden ser elegibles. Nota: si el participante recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio
• Ha tenido sangrado por várices esofágicas o gástricas en los últimos 6 meses

• Tiene ascitis clínicamente aparente en el examen físico

  • Nota: solo se permiten ascitis detectables en estudios de imagen.
• Ha tenido encefalopatía hepática clínicamente diagnosticada en los últimos 3 meses. Los sujetos que toman rifaximina o lactulosa para controlar su encefalopatía hepática no están permitidos.
• Ha recibido terapia locorregional para el hígado (quimioembolización transcatéter [TACE], embolización transcatéter [TAE], infusión arterial hepática [HAI], radiación, radioembolización o ablación) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Se permite un período de lavado de 1 semana para la radiación paliativa (= < 2 semanas de radioterapia) para enfermedades distintas del hígado y del sistema nervioso central (SNC).
• Tratamiento previo con cualquier agonista del receptor tipo Toll (TLR)
• Tiene lesiones hepáticas con infiltración tumoral macroscópica en la vena porta principal, la vena hepática o la vena cava inferior
• Se ha sometido a una cirugía mayor en el hígado u otro sitio dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Ha tenido una cirugía menor (es decir, escisión simple, extracción dental) = < 7 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio (ciclo 1, día 1)
• Contraindicaciones para la biopsia del tumor y las inyecciones de la(s) metástasis hepática(s), como coagulopatía, tratamiento anticoagulante a dosis terapéuticas y/o tratamiento con agentes de acción prolongada como clopidogrel que no pueden suspenderse de manera segura
• Participa actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio. Nota: Los participantes que han entrado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que hayan pasado 4 semanas después de la última dosis del agente en investigación anterior.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). Terapia de reemplazo (por ej. tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitido
• Tiene antecedentes de una segunda neoplasia maligna, a menos que se haya completado un tratamiento potencialmente curativo sin evidencia de malignidad durante 1 año. Nota: El requisito de tiempo no se aplica a los participantes que se sometieron a una resección definitiva exitosa de carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel, cáncer de vejiga superficial, cáncer de cuello uterino in situ, cáncer de próstata u otros cánceres in situ
• Tiene metástasis activas conocidas del SNC y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del estudio y en cada evaluación del tumor), clínicamente estables y sin requisito de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio
• Tiene hipersensibilidad severa (>= grado 3) a pembrolizumab/BO-112 y/o a cualquiera de sus excipientes
• Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2). Nota: No se requieren pruebas de VIH a menos que lo ordene la autoridad de salud local
• Tiene antecedentes conocidos de tuberculosis activa (Bacillus tuberculosis)
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante todo el estudio o no es lo mejor para el sujeto participar. en opinión del investigador tratante, incluida la diálisis
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.
• Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guerin (BCG) y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas