BO-112 og Pembrolizumab for behandling av PD-1/PD-L1 refraktær leverkreft

Inklusjonskriterier:

• Deltakere som er minst 18 år på dagen for undertegning av informert samtykke med bekreftet diagnose av hepatocellulært karsinom ved radiologi, histologi eller cytologi (fibrolamellære og blandede hepatocellulære/cholangiocarcinoma subtyper er ikke kvalifisert) vil bli registrert i denne studien.

  • Radiologisk bekreftelsesdiagnose er gitt av studiestedet. Klinisk bekreftet diagnose av HCC i henhold til American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) kriterier, som krever:

    • Radiografisk tydelig skrumplever OG

    • En levermasse som viser arteriell fasehyperforsterkning på trifasisk computertomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI), OG ENTEN:

      • Er >= 20 mm med enten ikke-perifer portalutvasking eller en forbedrende kapsel ELLER
      • Er 10-19 mm med ikke-perifer portvenøs utvasking OG en forsterkende kapsel
• Har Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadium C sykdom, eller BCLC stadium B sykdom som ikke er mottakelig for lokoregional terapi eller motstandsdyktig mot lokoregional terapi, og ikke mottagelig for en kurativ behandlingstilnærming
• Ha en Child-Pugh klasse A-leverscore innen 14 dager etter første dose av studiemedikamentet
• Ha en forventet levealder på > 3 måneder

• En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og minst ett av følgende forhold gjelder:

  • Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) ELLER
  • En WOCBP som godtar å følge prevensjonsveiledningen under behandlingsperioden og i minst 120 dager/uker (tilsvarer tiden som trengs for å eliminere eventuell(e) studiebehandling(er) etter siste dose av studiebehandlingen.
  • Merk: en mannlig deltaker er ikke pålagt å bruke prevensjon under behandlingsperioden for pembrolizumab og BO-112. BO-112 har ingen tegn på genotoksisitet ved noen dose

• Deltakerne må ha utviklet radiografisk behandling med et anti-PD-1/L1 monoklonalt antistoff (mAb) administrert enten som monoterapi eller i kombinasjon med andre sjekkpunkthemmere eller andre tilleggsbehandlinger. Deltakere må ikke ha mottatt BO-112 tidligere. PD-1/L1 behandlingsprogresjon er definert ved å oppfylle alle følgende kriterier:

  • Har mottatt minst 2 doser av en godkjent anti-PD-1/L1 mAb
  • Har vist progressiv sykdom etter anti-PD-1/L1 som definert av RECIST versjon (v)1.1

  • Progressiv sykdom er dokumentert innen 12 uker fra siste dose av anti-PD-1/L1 mAb

    • Progressiv sykdom bestemmes i henhold til RECIST 1.1
    • Denne avgjørelsen er tatt av etterforskeren. Så snart sykdomsprogresjon er bekreftet, vil den første datoen for sykdomsprogresjonsdokumentasjon anses som datoen for sykdomsprogresjon
• Deltakeren (eller juridisk akseptabel representant hvis aktuelt) gir skriftlig informert samtykke for utprøvingen
• Har målbar sykdom basert på RECIST 1.1 og tilgjengelig for intratumoral injeksjon og biopsi. (Denne lesjonen som skal injiseres kan ikke infiltrere de viktigste leverkarene.) Lesjoner lokalisert i et tidligere bestrålt område anses som målbare dersom det er påvist progresjon i slike lesjoner etter administrering av strålebehandlingen
• Ha en prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 til 1. ECOG-evaluering skal utføres innen 7 dager før syklus 1 dag 1 (C1D1)

• Personer med kronisk infeksjon av hepatitt C-virus (HCV) som er behandlet (vellykket eller behandlingssvikt) eller ubehandlet er tillatt i studien. I tillegg er forsøkspersoner med vellykket HCV-behandling tillatt så lenge det er >= 4 uker mellom oppnåelse av vedvarende viral respons (SVR12) og start av studiemedikament.

  • Definisjon av vellykket HCV-behandling: SVR12

• Har blitt behandlet med antihepatitt B-behandling. Kontrollerte (behandlede) hepatitt B-personer vil bli tillatt hvis de oppfyller følgende kriterier:

  • Antiviral behandling for hepatitt B-virus (HBV) må gis i minst 12 uker og HBV-virusmengden må være mindre enn 100 IE/ml før første dose av studiemedikamentet. Personer på aktiv HBV-behandling med virusmengder under 100 IE/ml bør forbli på samme terapi gjennom hele studiebehandlingen
  • Personer som er hepatitt B-kjerneantistoff (anti-HBc) (+), negative for hepatitt B-overflateantigen (HBsAg), og negative eller positive for hepatitt B-overflateantistoff (anti-HBs), og som har en HBV-virusmengde under 100 IE/ml, krever ikke HBV antiviral profylakse
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1200/uL (mikroliter) (innen 7 dager før start av studiebehandling)
• Blodplater >= 60 000/uL (innen 7 dager før start av studiebehandling)

• Hemoglobin >= 8,0 g/dL (innen 7 dager før start av studiebehandling)

  • Kriteriene må oppfylles uten erytropoietinavhengighet og uten transfusjon av pakkede røde blodlegemer (pRBC) innen de siste 2 ukene

• Kreatinin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrasjonshastighet [GFR] kan brukes i stedet for kreatininclearance [CrCl]) >= 30 ml/min for deltaker med kreatininnivåer > 1,5 x institusjonell ULN (innen 7 dager før start av studiebehandling)

  • Kreatininclearance (CrCl) bør beregnes per institusjonell standard
• Total bilirubin =< 3 mg/dL, eller direkte bilirubin =< ULN for de med total bilirubin > 2 mg/dL (innen 7 dager før start av studiebehandling)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamisk pyrodruesyretransaminase [SGPT]) =< 5 x ULN (innen 7 dager før start av studiebehandlingen)

• Albumin >= 2,8 g/dL (innen 7 dager før start av studiebehandling)

  • Merk: Ingen albumintilskudd (eller BCAA) tillatt i løpet av de siste 14 dagene
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) ELLER protrombintid (PT) =< 1,7 med mindre deltakeren får antikoagulantbehandling så lenge PT eller aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia (innen 7 dager før oppstart). av studiebehandling)
• Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,7 med mindre deltakeren får antikoagulantbehandling så lenge PT eller aPTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia (innen 7 dager før start av studiebehandlingen)

Ekskluderingskriterier:

• En WOCBP som har en positiv uringraviditetstest innen 72 timer før C1D1. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig. Merk: i tilfelle det har gått 72 timer mellom screening-graviditetstesten og første dose av studiebehandlingen, må en ny graviditetstest (urin eller serum) utføres og må være negativ for at forsøkspersonen skal begynne å få studiemedisin
• Har tidligere mottatt systemisk anti-kreftbehandling inkludert undersøkelsesmidler innen 4 uker før C1D1. Merk: Deltakerne må ha kommet seg etter alle uønskede hendelser (AE) på grunn av tidligere behandlinger til =< grad 1 eller baseline. Deltakere med =< grad 2 nevropati kan være kvalifisert. Merk: Hvis deltakeren fikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før studiebehandlingen startet
• Har hatt esophageal eller gastrisk variceal blødning i løpet av de siste 6 månedene

• Har klinisk tydelig ascites ved fysisk undersøkelse

  • Merk: ascites som kun kan påvises på bildestudier er tillatt
• Har hatt klinisk diagnostisert leverencefalopati de siste 3 månedene. Personer på rifaximin eller laktulose for å kontrollere sin leverencefalopati er ikke tillatt
• Har mottatt lokoregional behandling av leveren (transkateterkjemoembolisering [TACE], transkateterembolisering [TAE], leverarteriell infusjon [HAI], stråling, radioembolisering eller ablasjon) innen 4 uker før den første dosen av studiemedikamentet. En 1 ukes utvasking er tillatt for palliativ stråling (=< 2 uker med strålebehandling) til ikke-lever, ikke-sentralnervesystem (CNS) sykdom
• Tidligere behandling med en hvilken som helst Toll-like receptor (TLR) agonist
• Har leverlesjoner med makroskopisk svulstinfiltrasjon i hovedportvenen, levervenen eller vena cava inferior
• Har hatt større operasjoner i leveren eller andre steder innen 4 uker før første dose av studiemedikamentet
• Har hatt en mindre operasjon (dvs. enkel eksisjon, tannekstraksjon) =< 7 dager før den første dosen av studiebehandlingen (syklus 1, dag 1)
• Kontraindikasjoner for tumorbiopsi og injeksjoner av levermetastasen(e), som koagulopati, terapeutisk dose antikoagulantbehandling og/eller behandling med langtidsvirkende midler som klopidogrel som ikke kan stoppes på en sikker måte
• Deltar for øyeblikket i eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller har brukt en undersøkelsesenhet innen 4 uker før den første dosen med studieintervensjon. Merk: Deltakere som har gått inn i oppfølgingsfasen av en undersøkelsesstudie kan delta så lenge det har gått 4 uker etter siste dose av forrige undersøkelsesmiddel
• Har en diagnose av immunsvikt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet
• Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt
• Har en historie med en annen malignitet, med mindre potensielt kurativ behandling er fullført uten tegn på malignitet i 1 år. Merk: Tidskravet gjelder ikke for deltakere som gjennomgikk vellykket definitiv reseksjon av basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden, overfladisk blærekreft, in situ livmorhalskreft, prostatakreft eller andre in-situ kreftformer
• Har kjente aktive CNS-metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Deltakere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er radiologisk stabile, dvs. uten tegn på progresjon i minst 4 uker ved gjentatt avbildning (merk at den gjentatte avbildningen bør utføres under studiescreening og ved hver tumorvurdering), klinisk stabil og uten krav om steroidbehandling i minst 14 dager før første dose av studieintervensjon
• Har alvorlig overfølsomhet (>= grad 3) overfor pembrolizumab/BO-112 og/eller noen av dets hjelpestoffer
• Har en historie med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt
• Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi
• Har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon (HIV 1/2 antistoffer). Merk: Ingen HIV-testing er nødvendig med mindre det er påbudt av lokale helsemyndigheter
• Har en kjent historie med aktiv tuberkulose (Bacillus tuberculosis)
• har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele studiens varighet, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse å delta, etter den behandlende utrederens oppfatning, inkludert dialyse
• Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken
• Er gravid eller ammer eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien, fra og med screeningbesøket til 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen
• Har hatt allogen vev/fast organtransplantasjon
• Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster (vannkopper), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) og tyfusvaksine. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt