BO-112 e Pembrolizumabe para o Tratamento de Câncer de Fígado Refratário PD-1/PD-L1

Critério de inclusão:

• Os participantes com pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado com diagnóstico confirmado de carcinoma hepatocelular por radiologia, histologia ou citologia (subtipos fibrolamelares e hepatocelular/colangiocarcinoma mistos não são elegíveis) serão incluídos neste estudo.

  • O diagnóstico de confirmação radiológica é fornecido pelo local do estudo. Diagnóstico clinicamente confirmado de CHC de acordo com os critérios da American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), que requer:

    • Cirrose radiograficamente evidente E

    • Uma massa hepática que mostra hiperrealce da fase arterial na tomografia computadorizada trifásica (TC) ou ressonância magnética (RM), E OU:

      • É >= 20 mm com washout portal não periférico ou uma cápsula de reforço OU
      • Tem 10-19 mm com washout venoso portal não periférico E uma cápsula de reforço
• Ter doença de estágio C do câncer de fígado da Barcelona Clinic (BCLC) ou doença de estágio B de BCLC não passível de terapia locorregional ou refratária à terapia locorregional e não passível de uma abordagem de tratamento curativo
• Ter uma pontuação hepática classe A de Child-Pugh dentro de 14 dias após a primeira dose do medicamento do estudo
• Ter uma expectativa de vida prevista de > 3 meses

• Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida, não amamentar e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

  • Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) OU
  • Um WOCBP que concorda em seguir a orientação contraceptiva durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias/semanas (correspondente ao tempo necessário para eliminar qualquer tratamento do estudo após a última dose do tratamento do estudo).
  • Observação: um participante do sexo masculino não é obrigado a usar métodos contraceptivos durante o período de tratamento com pembrolizumabe e BO-112. O BO-112 não apresenta nenhuma evidência de genotoxicidade em nenhuma dose

• Os participantes devem ter progredido radiograficamente no tratamento com um anticorpo monoclonal anti-PD-1/L1 (mAb) administrado como monoterapia ou em combinação com outros inibidores de checkpoint ou outras terapias adjuvantes. Os participantes não devem ter recebido o BO-112 anteriormente. A progressão do tratamento PD-1/L1 é definida pelo cumprimento de todos os seguintes critérios:

  • Recebeu pelo menos 2 doses de um mAb anti-PD-1/L1 aprovado
  • Demonstrou doença progressiva após anti-PD-1/L1 conforme definido pela versão RECIST (v)1.1

  • A doença progressiva foi documentada dentro de 12 semanas a partir da última dose de mAb anti-PD-1/L1

    • A doença progressiva é determinada de acordo com RECIST 1.1
    • Esta determinação é feita pelo investigador. Uma vez confirmada a progressão da doença, a data inicial da documentação da progressão da doença será considerada a data da progressão da doença
• O participante (ou representante legalmente aceitável, se aplicável) fornece consentimento informado por escrito para o estudo
• Ter doença mensurável com base em RECIST 1.1 e acessível para injeção intratumoral e biópsia. (Esta lesão a ser injetada não pode infiltrar os principais vasos hepáticos.) As lesões situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada nessas lesões após a administração da radioterapia
• Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. A avaliação do ECOG deve ser realizada dentro de 7 dias antes do ciclo 1 dia 1 (C1D1)

• Indivíduos com infecção crônica pelo vírus da hepatite C (HCV) que são tratados (com sucesso ou falha no tratamento) ou não tratados são permitidos no estudo. Além disso, os indivíduos com tratamento bem-sucedido do VHC são permitidos desde que haja >= 4 semanas entre a obtenção da resposta viral sustentada (SVR12) e o início do medicamento do estudo.

  • Definição de tratamento bem-sucedido do HCV: SVR12

• Foi tratado com terapia anti-hepatite B. Indivíduos com hepatite B controlada (tratada) serão permitidos se atenderem aos seguintes critérios:

  • A terapia antiviral para o vírus da hepatite B (HBV) deve ser administrada por pelo menos 12 semanas e a carga viral do HBV deve ser inferior a 100 UI/mL antes da primeira dose do medicamento do estudo. Indivíduos em terapia ativa para VHB com cargas virais abaixo de 100 UI/mL devem permanecer na mesma terapia durante o tratamento do estudo
  • Indivíduos que são anticorpo central de hepatite B (anti-HBc) (+), negativo para antígeno de superfície de hepatite B (HBsAg) e negativo ou positivo para anticorpo de superfície de hepatite B (anti-HBs) e que têm uma carga viral de HBV abaixo de 100 UI/mL, não requer profilaxia antiviral HBV
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1200/uL (microlitros) (dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo)
• Plaquetas >= 60 000/uL (dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo)

• Hemoglobina >= 8,0 g/dL (dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo)

  • Os critérios devem ser atendidos sem dependência de eritropoetina e sem transfusão de concentrado de hemácias (pRBC) nas últimas 2 semanas

• Creatinina =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) OU depuração de creatinina medida ou calculada (taxa de filtração glomerular [GFR] pode ser usada no lugar da depuração de creatinina [CrCl]) >= 30 mL/min para participante com níveis de creatinina > 1,5 x LSN institucional (dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo)

  • A depuração da creatinina (CrCl) deve ser calculada de acordo com o padrão institucional
• Bilirrubina total =< 3 mg/dL, ou bilirrubina direta =< LSN para aqueles com bilirrubina total > 2 mg/dL (dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase pirúvica glutâmica sérica [SGPT]) = < 5 x LSN (dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo)

• Albumina >= 2,8 g/dL (dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo)

  • Nota: Nenhum suplemento de albumina (ou BCAA) permitido nos últimos 14 dias
• Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT) = < 1,7, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes (dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo)
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,7, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes (dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo)

Critério de exclusão:

• Um WOCBP que tem um teste de gravidez de urina positivo dentro de 72 horas antes de C1D1. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico. Observação: caso tenham se passado 72 horas entre o teste de triagem de gravidez e a primeira dose do tratamento do estudo, outro teste de gravidez (urina ou soro) deve ser realizado e deve ser negativo para que o sujeito comece a receber a medicação do estudo
• Recebeu terapia anti-câncer sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação dentro de 4 semanas antes de C1D1. Nota: Os participantes devem ter se recuperado de todos os eventos adversos (EAs) devido a terapias anteriores para = < grau 1 ou linha de base. Os participantes com neuropatia =< grau 2 podem ser elegíveis. Nota: Se o participante recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar o tratamento do estudo
• Teve sangramento de varizes esofágica ou gástrica nos últimos 6 meses

• Tem ascite clinicamente aparente no exame físico

  • Nota: ascite detectável apenas em estudos de imagem são permitidos
• Teve encefalopatia hepática clinicamente diagnosticada nos últimos 3 meses. Indivíduos em uso de rifaximina ou lactulose para controlar sua encefalopatia hepática não são permitidos
• Recebeu terapia locorregional para o fígado (quimioembolização transcateter [TACE], embolização transcateter [TAE], infusão arterial hepática [HAI], radiação, radioembolização ou ablação) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo. Uma pausa de 1 semana é permitida para radiação paliativa (= < 2 semanas de radioterapia) para doenças não hepáticas e não do sistema nervoso central (SNC)
• Tratamento prévio com qualquer agonista do receptor Toll-like (TLR)
• Tem lesões hepáticas com infiltração tumoral macroscópica na veia porta principal, veia hepática ou veia cava inferior
• Teve cirurgia de grande porte no fígado ou outro local dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Teve uma pequena cirurgia (ou seja, excisão simples, extração dentária) = < 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo (ciclo 1, dia 1)
• Contra-indicações para biópsia tumoral e injeções da(s) metástase(s) hepática(s), como coagulopatia, tratamento anticoagulante de dose terapêutica e/ou tratamento com agentes de ação prolongada, como clopidogrel, que não pode ser interrompido com segurança
• Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose da intervenção do estudo. Nota: Os participantes que entraram na fase de acompanhamento de um estudo experimental podem participar desde que tenham passado 4 semanas após a última dose do agente experimental anterior
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). Terapia de substituição (por ex. tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida
• Tem uma história de uma segunda malignidade, a menos que o tratamento potencialmente curativo tenha sido concluído sem evidência de malignidade por 1 ano. Observação: O requisito de tempo não se aplica a participantes que foram submetidos à ressecção definitiva bem-sucedida de carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, câncer superficial da bexiga, câncer cervical in situ, câncer de próstata ou outros cânceres in situ
• Tem metástases ativas conhecidas no SNC e/ou meningite carcinomatosa. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagem (observe que a repetição de imagem deve ser realizada durante a triagem do estudo e em cada avaliação do tumor), clinicamente estável e sem requisito de tratamento com esteroides por pelo menos 14 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo
• Tem hipersensibilidade grave (>= grau 3) a pembrolizumabe/BO-112 e/ou qualquer um de seus excipientes
• Tem histórico de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica
• Tem um histórico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2). Nota: Nenhum teste de HIV é necessário, a menos que seja exigido pela autoridade de saúde local
• Tem um histórico conhecido de tuberculose ativa (Bacillus tuberculosis)
• Tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento, incluindo diálise
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo
• Está grávida ou amamentando ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento experimental
• Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zóster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas