BO-112 e Pembrolizumab per il trattamento del carcinoma epatico refrattario PD-1/PD-L1

Criterio di inclusione:

• I partecipanti che hanno almeno 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato con diagnosi confermata di carcinoma epatocellulare mediante radiologia, istologia o citologia (i sottotipi fibrolamellari e misti epatocellulare/colangiocarcinoma non sono ammissibili) saranno arruolati in questo studio.

  • La diagnosi di conferma radiologica è fornita dal centro dello studio. Diagnosi clinicamente confermata di HCC secondo i criteri dell'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), che richiede:

    • Cirrosi radiograficamente evidente E

    • Una massa epatica che mostra iperenhancement della fase arteriosa alla tomografia computerizzata trifasica (TC) o alla risonanza magnetica per immagini (MRI) E:

      • È >= 20 mm con lavaggio portale non periferico o capsula potenziante OPPURE
      • È 10-19 mm con lavaggio venoso portale non periferico E una capsula potenziante
• Avere una malattia in stadio C del cancro del fegato della Clinica di Barcellona (BCLC) o una malattia in stadio B del BCLC non suscettibile di terapia locoregionale o refrattaria alla terapia locoregionale e non suscettibile di un approccio terapeutico curativo
• Avere un punteggio epatico di classe Child-Pugh A entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Avere un'aspettativa di vita prevista di > 3 mesi

• Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta, non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

  • Non una donna in età fertile (WOCBP) OPPURE
  • Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni/settimane (corrispondenti al tempo necessario per eliminare qualsiasi trattamento in studio dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
  • Nota: un partecipante di sesso maschile non è tenuto a utilizzare la contraccezione durante il periodo di trattamento per pembrolizumab e BO-112. BO-112 non ha alcuna evidenza di genotossicità a nessuna dose

• I partecipanti devono essere progrediti radiograficamente durante il trattamento con un anticorpo monoclonale anti-PD-1/L1 (mAb) somministrato come monoterapia o in combinazione con altri inibitori del checkpoint o altre terapie aggiuntive. I partecipanti non devono aver ricevuto BO-112 in precedenza. La progressione del trattamento PD-1/L1 è definita dal rispetto di tutti i seguenti criteri:

  • Ha ricevuto almeno 2 dosi di un mAb anti-PD-1/L1 approvato
  • Ha dimostrato malattia progressiva dopo anti-PD-1/L1 come definito dalla versione RECIST (v) 1.1

  • La progressione della malattia è stata documentata entro 12 settimane dall'ultima dose di mAb anti-PD-1/L1

    • La malattia progressiva è determinata secondo RECIST 1.1
    • Questa determinazione è fatta dall'investigatore. Una volta confermata la progressione della malattia, la data iniziale della documentazione della progressione della malattia sarà considerata la data della progressione della malattia
• Il partecipante (o un rappresentante legalmente riconosciuto se applicabile) fornisce il consenso informato scritto per la sperimentazione
• Avere una malattia misurabile basata su RECIST 1.1 e accessibile per l'iniezione intratumorale e la biopsia. (Questa lesione da iniettare non può infiltrarsi nei principali vasi epatici.) Lesioni localizzate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata progressione in tali lesioni dopo la somministrazione della radioterapia
• Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) compreso tra 0 e 1. La valutazione dell'ECOG deve essere eseguita entro 7 giorni prima del ciclo 1 giorno 1 (C1D1)

• I soggetti con infezione cronica da virus dell'epatite C (HCV) trattati (con successo o fallimento del trattamento) o non trattati sono ammessi allo studio. Inoltre, i soggetti con trattamento HCV riuscito sono ammessi purché trascorrano >= 4 settimane tra il raggiungimento della risposta virale sostenuta (SVR12) e l'inizio del farmaco in studio.

  • Definizione di trattamento HCV riuscito: SVR12

• È stato trattato con terapia anti-epatite B. I soggetti con epatite B controllati (trattati) saranno ammessi se soddisfano i seguenti criteri:

  • La terapia antivirale per il virus dell'epatite B (HBV) deve essere somministrata per almeno 12 settimane e la carica virale dell'HBV deve essere inferiore a 100 UI/mL prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. I soggetti in terapia attiva per l'HBV con carica virale inferiore a 100 UI/mL devono seguire la stessa terapia durante tutto il trattamento in studio
  • Soggetti che sono anticorpi core dell'epatite B (anti-HBc) (+), negativi per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e negativi o positivi per l'anticorpo di superficie dell'epatite B (anti-HBs) e che hanno una carica virale dell'HBV inferiore a 100 IU/mL, non richiedono profilassi antivirale HBV
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1200/uL (microlitri) (entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Piastrine >= 60 000/uL (entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)

• Emoglobina >= 8,0 g/dL (entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)

  • I criteri devono essere soddisfatti senza dipendenza da eritropoietina e senza trasfusione di globuli rossi concentrati (pRBC) nelle ultime 2 settimane

• Creatinina = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) O clearance della creatinina misurata o calcolata (la velocità di filtrazione glomerulare [GFR] può essere utilizzata al posto della clearance della creatinina [CrCl]) >= 30 mL/min per partecipanti con livelli di creatinina > 1,5 x ULN istituzionale (entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)

  • La clearance della creatinina (CrCl) deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale
• Bilirubina totale = < 3 mg/dL o bilirubina diretta = < ULN per quelli con bilirubina totale > 2 mg/dL (entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammico piruvico transaminasi [SGPT]) = < 5 x ULN (entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)

• Albumina >= 2,8 g/dL (entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)

  • Nota: nessun supplemento di albumina (o BCAA) consentito negli ultimi 14 giorni
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) O tempo di protrombina (PT) = < 1,7 a meno che il partecipante non stia ricevendo terapia anticoagulante fintanto che PT o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) rientra nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti (entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) =<1,7 a meno che il partecipante non stia ricevendo terapia anticoagulante fintanto che PT o aPTT rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti (entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)

Criteri di esclusione:

• Un WOCBP che ha un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore prima di C1D1. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero. Nota: nel caso in cui siano trascorse 72 ore tra il test di gravidanza di screening e la prima dose del trattamento in studio, è necessario eseguire un altro test di gravidanza (urina o siero) e deve risultare negativo affinché il soggetto possa iniziare a ricevere il farmaco in studio
• - Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica inclusi agenti sperimentali entro 4 settimane prima di C1D1. Nota: i partecipanti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi (AE) dovuti a terapie precedenti a = < grado 1 o al basale. I partecipanti con =< neuropatia di grado 2 possono essere idonei. Nota: se il partecipante ha ricevuto un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare il trattamento in studio
• Ha avuto sanguinamento da varici esofagee o gastriche negli ultimi 6 mesi

• Presenta ascite clinicamente evidente all'esame obiettivo

  • Nota: l'ascite rilevabile solo su studi di imaging è consentita
• Ha avuto un'encefalopatia epatica diagnosticata clinicamente negli ultimi 3 mesi. Non sono ammessi soggetti che assumono rifaximina o lattulosio per controllare la loro encefalopatia epatica
• - Ha ricevuto terapia locoregionale al fegato (chemioembolizzazione transcatetere [TACE], embolizzazione transcatetere [TAE], infusione arteriosa epatica [HAI], radiazioni, radioembolizzazione o ablazione) entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (=<2 settimane di radioterapia) per malattie non epatiche e del sistema nervoso centrale (SNC)
• Precedente trattamento con qualsiasi agonista del recettore Toll-like (TLR).
• Presenta lesioni epatiche con infiltrazione tumorale macroscopica nella vena porta principale, nella vena epatica o nella vena cava inferiore
• - Ha subito un intervento chirurgico importante al fegato o altro sito entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio
• Ha subito un intervento chirurgico minore (ad esempio, semplice escissione, estrazione del dente) = < 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio (ciclo 1, giorno 1)
• Controindicazioni alla biopsia tumorale e alle iniezioni delle metastasi epatiche, come coagulopatia, trattamento anticoagulante a dose terapeutica e/o trattamento con agenti a lunga durata d'azione come clopidogrel che non possono essere interrotti in modo sicuro
• Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose dell'intervento dello studio. Nota: i partecipanti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorse 4 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale
• Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). Terapia sostitutiva (es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita
• Ha una storia di un secondo tumore maligno, a meno che il trattamento potenzialmente curativo non sia stato completato senza evidenza di tumore maligno per 1 anno. Nota: il requisito di tempo non si applica ai partecipanti che hanno subito con successo la resezione definitiva del carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma cervicale in situ, carcinoma prostatico o altri tumori in situ
• Ha metastasi attive note del SNC e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio e ad ogni valutazione del tumore), clinicamente stabile e senza obbligo di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio
• Ha grave ipersensibilità (>= grado 3) a pembrolizumab/BO-112 e/o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti
• Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica
• Ha una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2). Nota: non è richiesto alcun test HIV a meno che non sia richiesto dall'autorità sanitaria locale
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus tuberculosis)
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere dello sperimentatore curante, compresa la dialisi
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo
• È incinta o sta allattando o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova
• Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti