BO-112 und Pembrolizumab zur Behandlung von PD-1/PD-L1-refraktärem Leberkrebs

Einschlusskriterien:

• Teilnehmer, die am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sind und eine bestätigte Diagnose eines hepatozellulären Karzinoms durch Radiologie, Histologie oder Zytologie haben (fibrolamelläre und gemischte hepatozelluläre/Cholangiokarzinom-Subtypen sind nicht geeignet), werden in diese Studie aufgenommen.

  • Die radiologische Bestätigungsdiagnose wird vom Studienzentrum gestellt. Klinisch bestätigte Diagnose von HCC gemäß den Kriterien der American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), die Folgendes erfordert:

    • Röntgenologisch erkennbare Zirrhose UND

    • Eine Lebermasse, die eine Hyperanreicherung der arteriellen Phase in der dreiphasigen Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) zeigt, UND ENTWEDER:

      • Ist >= 20 mm mit entweder nicht-peripherer Auswaschung des Portals oder einer verstärkenden Kapsel ODER
      • Ist 10-19 mm mit nicht-peripherer Pfortaderauswaschung UND einer verstärkenden Kapsel
• Leberkrebs der Barcelona Clinic (BCLC) im Stadium C oder BCLC im Stadium B haben, das für eine lokoregionale Therapie nicht zugänglich oder refraktär für eine lokoregionale Therapie ist und einem kurativen Behandlungsansatz nicht zugänglich ist
• Haben Sie innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Leberwert der Child-Pugh-Klasse A
• Haben Sie eine voraussichtliche Lebenserwartung von > 3 Monaten

• Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

  • Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) ODER
  • Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien während des Behandlungszeitraums und für mindestens 120 Tage / Wochen (entsprechend der Zeit, die benötigt wird, um alle Studienbehandlungen zu beseitigen) nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu befolgen.
  • Hinweis: Ein männlicher Teilnehmer muss während des Behandlungszeitraums für Pembrolizumab und BO-112 keine Verhütung anwenden. BO-112 hat bei keiner Dosis Hinweise auf Genotoxizität

• Die Teilnehmer müssen bei der Behandlung mit einem monoklonalen Anti-PD-1/L1-Antikörper (mAb), der entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Checkpoint-Inhibitoren oder anderen Zusatztherapien verabreicht wurde, röntgenologisch Fortschritte gemacht haben. Die Teilnehmer dürfen BO-112 zuvor noch nicht erhalten haben. Die Progression der PD-1/L1-Behandlung wird durch die Erfüllung aller folgenden Kriterien definiert:

  • Hat mindestens 2 Dosen eines zugelassenen Anti-PD-1/L1-mAb erhalten
  • Hat eine fortschreitende Erkrankung nach Anti-PD-1/L1 gemäß RECIST-Version (v) 1.1 gezeigt

  • Eine fortschreitende Erkrankung wurde innerhalb von 12 Wochen nach der letzten Dosis des Anti-PD-1/L1-mAb dokumentiert

    • Das Fortschreiten der Erkrankung wird gemäß RECIST 1.1 bestimmt
    • Diese Feststellung trifft der Ermittler. Sobald die Krankheitsprogression bestätigt ist, gilt das Datum der Erstdokumentation der Krankheitsprogression als Datum der Krankheitsprogression
• Der Teilnehmer (oder gegebenenfalls ein gesetzlich zulässiger Vertreter) erteilt eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie
• Eine messbare Krankheit basierend auf RECIST 1.1 haben und für eine intratumorale Injektion und Biopsie zugänglich sein. (Diese zu injizierende Läsion kann die Hauptlebergefäße nicht infiltrieren.) Läsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen nach Verabreichung der Strahlentherapie eine Progression nachgewiesen wurde
• Haben Sie einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1. Die Bewertung der ECOG muss innerhalb von 7 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1 (C1D1) durchgeführt werden.

• Probanden mit chronischer Infektion durch das Hepatitis-C-Virus (HCV), die behandelt (erfolgreich oder Behandlungsversagen) oder unbehandelt sind, dürfen an der Studie teilnehmen. Darüber hinaus sind Probanden mit erfolgreicher HCV-Behandlung zugelassen, solange zwischen dem Erreichen einer anhaltenden viralen Reaktion (SVR12) und dem Beginn der Studienmedikation >= 4 Wochen liegen.

  • Definition einer erfolgreichen HCV-Behandlung: SVR12

• Wurde mit einer Anti-Hepatitis-B-Therapie behandelt. Kontrollierte (behandelte) Hepatitis-B-Patienten werden zugelassen, wenn sie die folgenden Kriterien erfüllen:

  • Eine antivirale Therapie gegen das Hepatitis-B-Virus (HBV) muss mindestens 12 Wochen lang gegeben werden und die HBV-Viruslast muss vor der ersten Dosis des Studienmedikaments weniger als 100 IE/ml betragen. Patienten unter aktiver HBV-Therapie mit Viruslasten unter 100 IE/ml sollten während der gesamten Studienbehandlung dieselbe Therapie beibehalten
  • Probanden mit Hepatitis-B-Core-Antikörper (Anti-HBc) (+), negativ für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und negativ oder positiv für Hepatitis-B-Oberflächenantikörper (Anti-HBs) und mit einer HBV-Viruslast unter 100 IE/ml, erfordern keine antivirale HBV-Prophylaxe
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1200/uL (Mikroliter) (innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)
• Blutplättchen >= 60.000/µL (innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)

• Hämoglobin >= 8,0 g/dl (innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)

  • Die Kriterien müssen ohne Erythropoietin-Abhängigkeit und ohne Transfusion von Erythrozytenkonzentraten (pRBC) innerhalb der letzten 2 Wochen erfüllt sein

• Kreatinin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] kann anstelle der Kreatinin-Clearance [CrCl] verwendet werden) >= 30 ml/min für Teilnehmer mit Kreatininwerten > 1,5 x institutioneller ULN (innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)

  • Die Kreatinin-Clearance (CrCl) sollte nach institutionellem Standard berechnet werden
• Gesamtbilirubin = < 3 mg/dl oder direktes Bilirubin = < ULN für diejenigen mit Gesamtbilirubin > 2 mg/dl (innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 5 x ULN (innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)

• Albumin >= 2,8 g/dl (innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)

  • Hinweis: Keine Albumin-Ergänzung (oder BCAA) innerhalb der letzten 14 Tage erlaubt
• International Normalized Ratio (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) =< 1,7, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die PT oder die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt (innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,7, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt (innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)

Ausschlusskriterien:

• Ein WOCBP, der innerhalb von 72 Stunden vor C1D1 einen positiven Urin-Schwangerschaftstest hat. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich. Hinweis: Für den Fall, dass zwischen dem Screening-Schwangerschaftstest und der ersten Dosis der Studienbehandlung 72 Stunden vergangen sind, muss ein weiterer Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) durchgeführt werden und negativ sein, damit die Patientin mit der Behandlung mit der Studienmedikation beginnen kann
• Hat innerhalb von 4 Wochen vor C1D1 eine vorherige systemische Krebstherapie erhalten, einschließlich Prüfsubstanzen. Hinweis: Die Teilnehmer müssen sich von allen unerwünschten Ereignissen (AEs) aufgrund früherer Therapien auf = < Grad 1 oder Ausgangswert erholt haben. Teilnehmer mit einer Neuropathie =< Grad 2 können förderfähig sein. Hinweis: Wenn sich der Teilnehmer einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Studienbehandlung angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben
• Hatte innerhalb der letzten 6 Monate Ösophagus- oder Magenvarizenblutung

• Hat klinisch offensichtlichen Aszites bei der körperlichen Untersuchung

  • Hinweis: Aszites, der nur bei bildgebenden Untersuchungen nachweisbar ist, ist zulässig
• Hatte in den letzten 3 Monaten eine klinisch diagnostizierte hepatische Enzephalopathie. Personen, die Rifaximin oder Lactulose zur Kontrolle ihrer hepatischen Enzephalopathie erhalten, sind nicht zugelassen
• Hat eine lokoregionäre Therapie der Leber (Transkatheter-Chemoembolisation [TACE], Transkatheter-Embolisation [TAE], hepatische arterielle Infusion [HAI], Bestrahlung, Radioembolisation oder Ablation) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erhalten. Eine 1-wöchige Auswaschung ist bei palliativer Bestrahlung (= < 2 Wochen Strahlentherapie) bei Erkrankungen außerhalb des Zentralnervensystems (ZNS) ohne Leber zulässig
• Vorherige Behandlung mit einem Toll-like-Rezeptor (TLR)-Agonisten
• Hat Leberläsionen mit makroskopischer Tumorinfiltration in die Hauptportalvene, die Lebervene oder die untere Hohlvene
• Hat sich innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einer größeren Operation an der Leber oder einer anderen Stelle unterzogen
• Hatte eine kleine Operation (d. h. einfache Exzision, Zahnextraktion) = < 7 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung (Zyklus 1, Tag 1)
• Kontraindikationen für eine Tumorbiopsie und Injektionen der Lebermetastase(n), wie z. B. Koagulopathie, Behandlung mit Antikoagulanzien in therapeutischer Dosis und/oder Behandlung mit langwirksamen Arzneimitteln wie Clopidogrel, die nicht sicher beendet werden können
• Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder hat ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention verwendet. Hinweis: Teilnehmer, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, solange es 4 Wochen nach der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats vergangen ist
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Substitutionstherapie (z. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet und ist zulässig
• Hat eine Vorgeschichte einer zweiten Malignität, es sei denn, eine potenziell heilende Behandlung wurde ohne Anzeichen einer Malignität für 1 Jahr abgeschlossen. Hinweis: Die Zeitvorgabe gilt nicht für Teilnehmer, die sich einer erfolgreichen definitiven Resektion eines Basalzellkarzinoms der Haut, eines Plattenepithelkarzinoms der Haut, eines oberflächlichen Blasenkrebses, eines In-situ-Zervixkarzinoms, eines Prostatakrebses oder eines anderen In-situ-Krebses unterzogen haben
• Hat bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Teilnehmer mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. ohne Nachweis einer Progression für mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studienscreenings und bei jeder Tumorbeurteilung durchgeführt werden sollte), klinisch stabil und ohne Erfordernis einer Steroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienintervention
• Hat schwere Überempfindlichkeit (>= Grad 3) gegen Pembrolizumab/BO-112 und/oder einen seiner Hilfsstoffe
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
• Hat eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper). Hinweis: Es sind keine HIV-Tests erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus tuberculosis)
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Prüfarztes, einschließlich Dialyse
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung
• Hatte eine Transplantation von allogenem Gewebe/festem Organ
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Varizellen-/Zoster- (Windpocken-), Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; Intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist) sind jedoch attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig