BO-112 og Pembrolizumab til behandling af PD-1/PD-L1 refraktær leverkræft

Inklusionskriterier:

• Deltagere, der er mindst 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke med bekræftet diagnose af hepatocellulært karcinom ved radiologi, histologi eller cytologi (fibrolamellære og blandede hepatocellulære/cholangiocarcinom-subtyper er ikke kvalificerede) vil blive tilmeldt denne undersøgelse.

  • Radiologisk bekræftelsesdiagnose leveres af undersøgelsesstedet. Klinisk bekræftet diagnose af HCC i henhold til American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) kriterier, som kræver:

    • Radiografisk tydelig skrumpelever OG

    • En levermasse, der viser arteriel fase hyperenhancement på trifasisk computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), OG ENTEN:

      • Er >= 20 mm med enten ikke-perifer portaludvaskning eller en forstærkende kapsel ELLER
      • Er 10-19 mm med ikke-perifer portal venøs udvaskning OG en forstærkende kapsel
• Har Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadium C sygdom eller BCLC stadium B sygdom, der ikke er modtagelig for lokoregional terapi eller refraktær over for lokoregional terapi og ikke modtagelig for en kurativ behandlingstilgang
• Få en Child-Pugh klasse A-leverscore inden for 14 dage efter første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Har en forventet levetid på > 3 måneder

• En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

  • Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) ELLER
  • En WOCBP, der accepterer at følge præventionsvejledningen i behandlingsperioden og i mindst 120 dage/uger (svarende til den tid, der er nødvendig for at eliminere enhver undersøgelsesbehandling(er) efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
  • Bemærk: en mandlig deltager er ikke forpligtet til at bruge prævention i behandlingsperioden for pembrolizumab og BO-112. BO-112 har ingen tegn på genotoksicitet ved nogen dosis

• Deltagerne skal have udviklet sig radiografisk i behandling med et anti-PD-1/L1 monoklonalt antistof (mAb) indgivet enten som monoterapi eller i kombination med andre checkpoint-hæmmere eller andre supplerende terapier. Deltagere må ikke have modtaget BO-112 tidligere. PD-1/L1 behandlingsprogression defineres ved at opfylde alle følgende kriterier:

  • Har modtaget mindst 2 doser af en godkendt anti-PD-1/L1 mAb
  • Har påvist progressiv sygdom efter anti-PD-1/L1 som defineret af RECIST version (v)1.1

  • Progressiv sygdom er blevet dokumenteret inden for 12 uger fra den sidste dosis af anti-PD-1/L1 mAb

    • Progressiv sygdom bestemmes i henhold til RECIST 1.1
    • Denne afgørelse træffes af efterforskeren. Når sygdomsprogression er bekræftet, vil den oprindelige dato for sygdomsprogressionsdokumentation blive betragtet som datoen for sygdomsprogression
• Deltageren (eller juridisk acceptabel repræsentant, hvis det er relevant) giver skriftligt informeret samtykke til forsøget
• Har målbar sygdom baseret på RECIST 1.1 og tilgængelig for intratumoral injektion og biopsi. (Denne læsion, der skal injiceres, kan ikke infiltrere de vigtigste leverkar.) Læsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for at kunne måles, hvis progression er blevet påvist i sådanne læsioner efter administration af strålebehandlingen
• Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1. ECOG-evaluering skal udføres inden for 7 dage før cyklus 1 dag 1 (C1D1)

• Forsøgspersoner med kronisk infektion med hepatitis C-virus (HCV), som er behandlet (med succes eller behandlingsfejl) eller ubehandlet er tilladt i undersøgelsen. Derudover er forsøgspersoner med vellykket HCV-behandling tilladt, så længe der er >= 4 uger mellem opnåelse af vedvarende viral respons (SVR12) og start af studielægemidlet.

  • Definition af vellykket HCV-behandling: SVR12

• Er blevet behandlet med anti-hepatitis B-terapi. Kontrollerede (behandlede) hepatitis B-personer vil blive tilladt, hvis de opfylder følgende kriterier:

  • Antiviral behandling for hepatitis B-virus (HBV) skal gives i mindst 12 uger, og HBV-virusmængden skal være mindre end 100 IE/ml før første dosis af undersøgelseslægemidlet. Forsøgspersoner i aktiv HBV-behandling med viral belastning under 100 IE/ml bør forblive på den samme terapi under hele undersøgelsesbehandlingen
  • Forsøgspersoner, der er hepatitis B-kerneantistof (anti-HBc) (+), negative for hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) og negative eller positive for hepatitis B-overfladeantistof (anti-HBs), og som har en HBV-virusbelastning under 100 IE/ml, kræver ikke HBV antiviral profylakse
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1200/uL (mikroliter) (inden for 7 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen)
• Blodplader >= 60 000/uL (inden for 7 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen)

• Hæmoglobin >= 8,0 g/dL (inden for 7 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen)

  • Kriterierne skal være opfyldt uden erythropoietin-afhængighed og uden transfusion af pakkede røde blodlegemer (pRBC) inden for de sidste 2 uger

• Kreatinin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrationshastighed [GFR] kan bruges i stedet for kreatininclearance [CrCl]) >= 30 ml/min for deltager med kreatininniveauer > 1,5 x institutionel ULN (inden for 7 dage før starten af ​​studiebehandlingen)

  • Kreatininclearance (CrCl) skal beregnes efter institutionel standard
• Total bilirubin =< 3 mg/dL eller direkte bilirubin =< ULN for dem med total bilirubin > 2 mg/dL (inden for 7 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamin-pyrodruesyretransaminase [SGPT]) =< 5 x ULN (inden for 7 dage før start af undersøgelsesbehandling)

• Albumin >= 2,8 g/dL (inden for 7 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen)

  • Bemærk: Intet albumintilskud (eller BCAA) tilladt inden for de sidste 14 dage
• International normaliseret ratio (INR) ELLER protrombintid (PT) =< 1,7, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia (inden for 7 dage før start af studiebehandling)
• Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,7, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia (inden for 7 dage før start af studiebehandlingen)

Ekskluderingskriterier:

• En WOCBP, der har en positiv uringraviditetstest inden for 72 timer før C1D1. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet. Bemærk: i tilfælde af at der er gået 72 timer mellem screeningsgraviditetstesten og første dosis af undersøgelsesbehandlingen, skal der udføres en anden graviditetstest (urin eller serum) og skal være negativ for at forsøgspersonen kan begynde at modtage undersøgelsesmedicin
• Har tidligere modtaget systemisk anti-cancerbehandling, inklusive forsøgsmidler inden for 4 uger før C1D1. Bemærk: Deltagerne skal være kommet sig fra alle bivirkninger (AE'er) på grund af tidligere behandlinger til =< grad 1 eller baseline. Deltagere med =< grad 2 neuropati kan være berettigede. Bemærk: Hvis deltageren modtog en større operation, skal de være kommet sig tilstrækkeligt over toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen
• Har haft esophageal eller gastrisk variceal blødning inden for de sidste 6 måneder

• Har klinisk synlig ascites ved fysisk undersøgelse

  • Bemærk: ascites, der kun kan påvises på billedundersøgelser, er tilladt
• Har haft klinisk diagnosticeret hepatisk encefalopati i de sidste 3 måneder. Personer på rifaximin eller lactulose for at kontrollere deres hepatiske encefalopati er ikke tilladt
• Har modtaget lokoregional behandling af leveren (transkateter-kemoembolisering [TACE], transkateter-embolisering [TAE], hepatisk arteriel infusion [HAI], stråling, radioembolisering eller ablation) inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (=< 2 ugers strålebehandling) til ikke-lever, ikke-centralnervesystem (CNS) sygdom
• Forudgående behandling med enhver Toll-like receptor (TLR) agonist
• Har leverlæsioner med makroskopisk tumorinfiltration i hovedportvenen, levervenen eller inferior vena cava
• Har haft en større operation i leveren eller et andet sted inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Har haft en mindre operation (dvs. simpel excision, tandudtrækning) =< 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen (cyklus 1, dag 1)
• Kontraindikationer til tumorbiopsi og injektioner af levermetastaser, såsom koagulopati, terapeutisk dosis antikoagulerende behandling og/eller behandling med langtidsvirkende midler såsom clopidogrel, som ikke sikkert kan stoppes
• Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesintervention. Bemærk: Deltagere, der er gået ind i opfølgningsfasen af ​​et forsøgsstudie, kan deltage, så længe der er gået 4 uger efter den sidste dosis af det tidligere forsøgsmiddel
• Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Har aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt
• Har en historie med en anden malignitet, medmindre potentielt helbredende behandling er blevet afsluttet uden tegn på malignitet i 1 år. Bemærk: Tidskravet gælder ikke for deltagere, der har gennemgået en vellykket definitiv resektion af basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden, overfladisk blærekræft, in situ livmoderhalskræft, prostatacancer eller andre in-situ kræftformer
• Har kendte aktive CNS-metastaser og/eller carcinomatøs meningitis. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse (bemærk, at gentagen billeddannelse skal udføres under undersøgelsesscreening og ved hver tumorvurdering), klinisk stabile og uden krav om steroidbehandling i mindst 14 dage før første dosis af undersøgelsesintervention
• Har svær overfølsomhed (>= grad 3) over for pembrolizumab/BO-112 og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer
• Har en historie med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede steroider eller har aktuel pneumonitis
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi
• Har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion (HIV 1/2 antistoffer). Bemærk: Ingen HIV-test er påkrævet, medmindre det er påbudt af den lokale sundhedsmyndighed
• Har en kendt historie med aktiv TB (Bacillus tuberculosis)
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende undersøgers opfattelse, herunder dialyse
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget
• Er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen
• Har fået transplanteret allogen væv/fast organ
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt