BO-112 i pembrolizumab w leczeniu raka wątroby opornego na PD-1/PD-L1

Kryteria przyjęcia:

• Do badania zostaną włączeni uczestnicy, którzy w dniu podpisania świadomej zgody ukończyli 18 lat i potwierdzili rozpoznanie raka wątrobowokomórkowego na podstawie badań radiologicznych, histologicznych lub cytologicznych (podtypy włóknisto-płytkowy i mieszany raka wątrobowokomórkowego/raka dróg żółciowych nie kwalifikują się).

  • Diagnostyka radiologiczna jest świadczona przez ośrodek badawczy. Klinicznie potwierdzone rozpoznanie HCC zgodnie z kryteriami American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), które wymaga:

    • marskość widoczna radiologicznie ORAZ

    • Guz wątroby wykazujący hiperwzmocnienie fazy tętniczej w trójfazowej tomografii komputerowej (CT) lub obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) ORAZ:

      • Wynosi >= 20 mm z wypłukaniem portalu nieobwodowego lub z torebką wzmacniającą LUB
      • Ma 10-19 mm z wypłukaniem z żyły wrotnej nieobwodowej ORAZ z torebką wzmacniającą
• Mieć raka wątroby w Barcelonie (BCLC) w stadium C lub chorobę BCLC w stadium B niepoddającą się terapii lokoregionalnej lub oporną na terapię lokoregionalną i niepoddającą się leczeniu leczniczemu
• Mieć ocenę wątrobową klasy A w skali Childa-Pugha w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Mają przewidywaną długość życia > 3 miesiące

• Uczestniczka może wziąć udział, jeśli nie jest w ciąży, nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków:

  • Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) LUB
  • WOCBP, który zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 120 dni/tygodni (co odpowiada czasowi potrzebnemu do wyeliminowania jakiegokolwiek badanego leku (leków) po ostatniej dawce badanego leku.
  • Uwaga: uczestnik płci męskiej nie musi stosować antykoncepcji w okresie leczenia pembrolizumabem i BO-112. BO-112 nie ma żadnych dowodów na genotoksyczność w żadnej dawce

• Uczestnicy musieli wykazać radiograficzną progresję podczas leczenia przeciwciałem monoklonalnym anty-PD-1/L1 (mAb) podawanym w monoterapii lub w połączeniu z innymi inhibitorami punktów kontrolnych lub innymi terapiami wspomagającymi. Uczestnicy nie mogą wcześniej otrzymać BO-112. Progresję leczenia PD-1/L1 definiuje się poprzez spełnienie wszystkich następujących kryteriów:

  • Otrzymał co najmniej 2 dawki zatwierdzonego mAb anty-PD-1/L1
  • Wykazał progresję choroby po anty-PD-1/L1 zgodnie z definicją RECIST wersja (v) 1.1

  • Udokumentowano postęp choroby w ciągu 12 tygodni od ostatniej dawki mAb anty-PD-1/L1

    • Postęp choroby określa się zgodnie z RECIST 1.1
    • Decyzję tę podejmuje badacz. Po potwierdzeniu progresji choroby, początkowa data udokumentowania progresji choroby będzie uważana za datę progresji choroby
• Uczestnik (lub prawnie akceptowany przedstawiciel, jeśli dotyczy) wyraża pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu
• Mieć mierzalną chorobę opartą na RECIST 1.1 i dostępną do wstrzyknięcia do guza i biopsji. (Ta zmiana, która ma być wstrzyknięta, nie może naciekać głównych naczyń wątrobowych). Zmiany zlokalizowane w obszarze uprzednio napromienianym uważa się za mierzalne, jeśli po zastosowaniu radioterapii wykazano progresję w tych zmianach
• Mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1. Ocenę ECOG należy przeprowadzić w ciągu 7 dni przed 1. dniem cyklu 1 (C1D1)

• Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), którzy są leczeni (z powodzeniem lub niepowodzeniem leczenia) lub nieleczeni, są dopuszczani do badania. Ponadto dopuszcza się pacjentów ze skutecznym leczeniem HCV, o ile między osiągnięciem trwałej odpowiedzi wirusologicznej (SVR12) a rozpoczęciem przyjmowania badanego leku upłynęło >= 4 tygodnie.

  • Skuteczna definicja leczenia HCV: SVR12

• Był leczony terapią przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B. Kontrolowane (leczone) osoby z wirusowym zapaleniem wątroby typu B zostaną dopuszczone, jeśli spełniają następujące kryteria:

  • Terapia przeciwwirusowa wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) musi być prowadzona przez co najmniej 12 tygodni, a miano wirusa HBV musi być mniejsze niż 100 IU/ml przed pierwszą dawką badanego leku. Pacjenci poddawani aktywnej terapii HBV z wiremią poniżej 100 IU/ml powinni pozostać na tej samej terapii przez cały okres leczenia badanego
  • Osoby, które mają przeciwciała przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (anty-HBc) (+), są ujemne pod względem antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) oraz są ujemne lub dodatnie pod względem przeciwciał przeciw powierzchniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (anty-HBs) i u których miano wirusa HBV wynosi mniej niż 100 j.m./ml nie wymagają profilaktyki przeciwwirusowej HBV
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1200/ul (mikrolitry) (w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)
• Płytki >= 60 000/ul (w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)

• Hemoglobina >= 8,0 g/dl (w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)

  • Kryteria muszą być spełnione bez uzależnienia od erytropoetyny i bez transfuzji koncentratu krwinek czerwonych (pRBC) w ciągu ostatnich 2 tygodni

• Kreatynina =< 1,5 x górna granica normy (GGN) LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (współczynnik przesączania kłębuszkowego [GFR] można zastosować zamiast klirensu kreatyniny [CrCl]) >= 30 ml/min dla uczestnika z poziomem kreatyniny > 1,5 x GGN instytucji (w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)

  • Klirens kreatyniny (CrCl) należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji
• Bilirubina całkowita =< 3 mg/dl lub bilirubina bezpośrednia =< GGN dla osób z bilirubiną całkowitą > 2 mg/dl (w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 5 x GGN (w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)

• Albumina >= 2,8 g/dl (w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia)

  • Uwaga: Suplementacja albuminą (lub BCAA) nie jest dozwolona w ciągu ostatnich 14 dni
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT) =< 1,7, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych (w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia)
• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) =< 1,7, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów (w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)

Kryteria wyłączenia:

• WOCBP, która ma pozytywny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 72 godzin przed C1D1. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy. Uwaga: w przypadku, gdy między przesiewowym testem ciążowym a pierwszą dawką badanego leku upłynęły 72 godziny, należy wykonać kolejny test ciążowy (z moczu lub surowicy), który musi dać wynik ujemny, aby pacjentka mogła rozpocząć przyjmowanie badanego leku
• Otrzymał wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym leki badane, w ciągu 4 tygodni przed C1D1. Uwaga: uczestnicy musieli wyzdrowieć ze wszystkich zdarzeń niepożądanych (AE) spowodowanych wcześniejszymi terapiami do stopnia =< stopnia 1 lub wartości początkowej. Kwalifikują się uczestnicy z neuropatią =< stopnia 2. Uwaga: jeśli uczestnik przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• W ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpiło krwawienie z żylaków przełyku lub żołądka

• Ma klinicznie widoczne wodobrzusze w badaniu fizykalnym

  • Uwaga: wodobrzusze wykrywalne tylko w badaniach obrazowych są dozwolone
• W ciągu ostatnich 3 miesięcy miał klinicznie rozpoznaną encefalopatię wątrobową. Pacjenci przyjmujący ryfaksyminę lub laktulozę w celu opanowania encefalopatii wątrobowej nie są dopuszczeni
• Otrzymał lokoregionalną terapię wątroby (chemoembolizacja przezcewnikowa [TACE], embolizacja przezcewnikowa [TAE], infuzja do tętnicy wątrobowej [HAI], promieniowanie, radioembolizacja lub ablacja) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (=< 2 tygodnie radioterapii) w chorobach niezwiązanych z wątrobą i ośrodkowego układu nerwowego (OUN)
• Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek agonistą receptora Toll-podobnego (TLR).
• Ma zmiany w wątrobie z makroskopowymi naciekami guza do głównej żyły wrotnej, żyły wątrobowej lub żyły głównej dolnej
• Przeszedł poważną operację wątroby lub innego miejsca w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Przeszedł drobny zabieg chirurgiczny (tj. proste wycięcie, ekstrakcję zęba) =< 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku (cykl 1, dzień 1)
• Przeciwwskazania do biopsji guza i iniekcji przerzutów do wątroby, takie jak koagulopatia, leczenie lekami przeciwzakrzepowymi w dawkach terapeutycznych i/lub leczenie lekami długo działającymi, takimi jak klopidogrel, których nie można bezpiecznie zatrzymać
• Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego czynnika lub używał eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanej interwencji. Uwaga: Uczestnicy, którzy weszli w fazę obserwacji badania badawczego, mogą w nim uczestniczyć, o ile minęły 4 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki poprzedniego badanego środka
• Ma zdiagnozowany niedobór odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii steroidowej (w dawce przekraczającej 10 mg na dobę równoważnej prednizonowi) lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona
• Ma historię drugiego nowotworu złośliwego, chyba że zakończono potencjalnie lecznicze leczenie i nie ma dowodów na złośliwość przez 1 rok. Uwaga: Wymóg czasowy nie dotyczy uczestników, którzy przeszli pomyślnie ostateczną resekcję raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego, raka szyjki macicy in situ, raka prostaty lub innych nowotworów in situ
• Ma znane czynne przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą wziąć udział pod warunkiem, że są radiologicznie stabilni, tj. bez dowodów progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtórnym obrazowaniu (należy pamiętać, że powtórne obrazowanie należy wykonać podczas badania przesiewowego i przy każdej ocenie guza), stabilni klinicznie i bez wymóg leczenia sterydami przez co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji
• Ma ciężką nadwrażliwość (>= stopnia 3) na pembrolizumab/BO-112 i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą
• Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub ma obecne zapalenie płuc
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego
• Ma znaną historię zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2). Uwaga: Test na obecność wirusa HIV nie jest wymagany, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia
• Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis)
• Ma historię lub aktualne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie, włączając dializę
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania
• Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce leku próbnego
• Przeszedł allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi następujące szczepionki: odra, świnka, różyczka, ospa wietrzna/półpasiec (ospa wietrzna), żółta febra, wścieklizna, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednak donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone