BO-112 en Pembrolizumab voor de behandeling van PD-1/PD-L1 refractaire leverkanker

Inclusiecriteria:

• Deelnemers die ten minste 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming met bevestigde diagnose van hepatocellulair carcinoom door radiologie, histologie of cytologie (fibrolamellaire en gemengde hepatocellulaire/cholangiocarcinoom-subtypes komen niet in aanmerking) komen in deze studie.

  • Radiologische bevestigingsdiagnose wordt geleverd door de onderzoekslocatie. Klinisch bevestigde diagnose van HCC volgens de criteria van de American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), die vereist:

    • Radiografisch evidente cirrose EN

    • Een levermassa die arteriële fase hyperenhancement vertoont op trifasische computertomografie (CT) of magnetische resonantie beeldvorming (MRI), EN OF:

      • Is >= 20 mm met ofwel niet-perifere portal wash-out of een versterkende capsule OF
      • Is 10-19 mm met niet-perifere portale veneuze wash-out EN een versterkend kapsel
• De ziekte van Barcelona Clinic Leverkanker (BCLC) stadium C of BCLC stadium B hebben die niet vatbaar is voor locoregionale therapie of refractair is voor locoregionale therapie, en niet vatbaar is voor een curatieve behandelingsbenadering
• Een Child-Pugh klasse A leverscore hebben binnen 14 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Een voorspelde levensverwachting hebben van > 3 maanden

• Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is, geen borstvoeding geeft, en als minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:

  • Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) OF
  • Een WOCBP die ermee instemt de richtlijnen voor anticonceptie te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 120 dagen/weken (overeenkomend met de tijd die nodig is om eventuele onderzoeksbehandeling(en) te beëindigen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
  • Let op: een mannelijke deelnemer hoeft geen anticonceptie te gebruiken tijdens de behandelingsperiode voor pembrolizumab en BO-112. BO-112 heeft bij geen enkele dosis enig bewijs van genotoxiciteit

• De deelnemers moeten radiografisch gevorderd zijn na behandeling met een anti-PD-1/L1 monoklonaal antilichaam (mAb), toegediend als monotherapie of in combinatie met andere checkpoint-remmers of andere aanvullende therapieën. Deelnemers mogen BO-112 niet eerder hebben ontvangen. De progressie van de PD-1/L1-behandeling wordt gedefinieerd door aan alle volgende criteria te voldoen:

  • Minstens 2 doses van een goedgekeurd anti-PD-1/L1-mAb heeft gekregen
  • Heeft progressieve ziekte aangetoond na anti-PD-1/L1 zoals gedefinieerd door RECIST versie (v)1.1

  • Progressieve ziekte is gedocumenteerd binnen 12 weken na de laatste dosis anti-PD-1/L1 mAb

    • Progressieve ziekte wordt bepaald volgens RECIST 1.1
    • Deze vaststelling wordt gedaan door de onderzoeker. Zodra ziekteprogressie is bevestigd, wordt de begindatum van de ziekteprogressiedocumentatie beschouwd als de datum van ziekteprogressie
• De deelnemer (of wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger indien van toepassing) geeft schriftelijke geïnformeerde toestemming voor het onderzoek
• Meetbare ziekte hebben op basis van RECIST 1.1 en toegankelijk zijn voor intratumorale injectie en biopsie. (Deze te injecteren laesie kan niet in de belangrijkste levervaten infiltreren.) Laesies die zich in een eerder bestraald gebied bevinden, worden als meetbaar beschouwd als progressie in dergelijke laesies is aangetoond na toediening van de radiotherapie
• Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hebben van 0 tot 1. Evaluatie van ECOG moet worden uitgevoerd binnen 7 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1 (C1D1)

• Proefpersonen met een chronische infectie door het hepatitis C-virus (HCV) die worden behandeld (met succes of falen van de behandeling) of onbehandeld, worden toegelaten tot de studie. Bovendien zijn proefpersonen met een succesvolle HCV-behandeling toegestaan ​​zolang er >= 4 weken zijn tussen het bereiken van een aanhoudende virale respons (SVR12) en de start van het onderzoeksgeneesmiddel.

  • Succesvolle HCV-behandelingsdefinitie: SVR12

• Is behandeld met anti-hepatitis B-therapie. Gecontroleerde (behandelde) hepatitis B-proefpersonen worden toegelaten als ze aan de volgende criteria voldoen:

  • Antivirale therapie voor hepatitis B-virus (HBV) moet gedurende ten minste 12 weken worden gegeven en de HBV-virale belasting moet lager zijn dan 100 IE/ml voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Proefpersonen die actieve HBV-therapie ondergaan met een virale belasting van minder dan 100 IE/ml, moeten gedurende de gehele studiebehandeling dezelfde therapie blijven gebruiken
  • Proefpersonen die hepatitis B-kernantilichaam (anti-HBc) (+), negatief voor hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HBsAg) en negatief of positief voor hepatitis B-oppervlakte-antilichaam (anti-HBs) zijn en die een HBV-virale belasting van minder dan 100 hebben IE/ml, HBV antivirale profylaxe is niet nodig
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1200/uL (microliter) (binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling)
• Bloedplaatjes >= 60 000/uL (binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling)

• Hemoglobine >= 8,0 g/dL (binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling)

  • Er moet aan de criteria worden voldaan zonder afhankelijkheid van erytropoëtine en zonder transfusie met verpakte rode bloedcellen (pRBC) in de afgelopen 2 weken

• Creatinine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) OF gemeten of berekende creatinineklaring (glomerulaire filtratiesnelheid [GFR] kan worden gebruikt in plaats van creatinineklaring [CrCl]) >= 30 ml/min voor deelnemer met creatininewaarden > 1,5 x institutionele ULN (binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling)

  • De creatinineklaring (CrCl) moet worden berekend volgens de institutionele standaard
• Totaal bilirubine =< 3 mg/dL, of directe bilirubine =< ULN voor diegenen met totaal bilirubine > 2 mg/dL (binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en alanineaminotransferase (ALT) (serumglutaminezuurpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 5 x ULN (binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling)

• Albumine >= 2,8 g/dL (binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling)

  • Let op: Geen albuminesupplement (of BCAA) toegestaan ​​in de afgelopen 14 dagen
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) OF protrombinetijd (PT) =< 1,7 tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt zolang PT of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt (binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van studiebehandeling)
• Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,7 tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt zolang PT of aPTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt (binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling)

Uitsluitingscriteria:

• Een WOCBP die binnen 72 uur voorafgaand aan C1D1 een positieve urine-zwangerschapstest heeft. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist. Opmerking: in het geval dat er 72 uur zijn verstreken tussen de screeningszwangerschapstest en de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, moet een andere zwangerschapstest (urine of serum) worden uitgevoerd en deze moet negatief zijn voordat de proefpersoon start met het ontvangen van onderzoeksmedicatie
• Heeft eerder systemische antikankertherapie gekregen, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen, binnen 4 weken voorafgaand aan C1D1. Opmerking: deelnemers moeten hersteld zijn van alle bijwerkingen (AE's) als gevolg van eerdere therapieën tot=< graad 1 of basislijn. Deelnemers met =< graad 2 neuropathie kunnen in aanmerking komen. Opmerking: als deelnemers een grote operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende hersteld zijn van de toxiciteit en/of complicaties van de interventie voordat ze met de studiebehandeling beginnen
• Heeft in de afgelopen 6 maanden slokdarm- of maagvaricesbloedingen gehad

• Heeft klinisch duidelijke ascites bij lichamelijk onderzoek

  • Let op: ascites die alleen in beeldvormende onderzoeken detecteerbaar zijn, zijn toegestaan
• Heeft in de afgelopen 3 maanden klinisch gediagnosticeerde hepatische encefalopathie gehad. Onderwerpen op rifaximin of lactulose om hun hepatische encefalopathie onder controle te houden, zijn niet toegestaan
• Locoregionale therapie voor de lever heeft gekregen (transcatheter chemo-embolisatie [TACE], transcatheter embolisatie [TAE], hepatische arteriële infusie [HAI], bestraling, radio-embolisatie of ablatie) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (=< 2 weken radiotherapie) bij niet-leverziekte, niet-centraal zenuwstelsel (CZS)
• Voorafgaande behandeling met een Toll-like receptor (TLR)-agonist
• Heeft leverlaesies met macroscopische tumorinfiltratie in de hoofdpoortader, leverader of vena cava inferior
• Heeft binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een grote operatie aan de lever of een andere plaats ondergaan
• Heeft een kleine operatie ondergaan (d.w.z. eenvoudige excisie, tandextractie) =< 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling (cyclus 1, dag 1)
• Contra-indicaties voor tumorbiopsie en injecties van de levermetastase(s), zoals coagulopathie, behandeling met therapeutische dosis anticoagulantia en/of behandeling met langwerkende middelen zoals clopidogrel die niet veilig kunnen worden gestopt
• Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksmiddel of heeft een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studieinterventie. Opmerking: deelnemers die de follow-upfase van een onderzoeksstudie zijn ingegaan, mogen deelnemen zolang het 4 weken na de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel is verstreken.
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische corticosteroïdentherapie (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan
• Heeft een voorgeschiedenis van een tweede maligniteit, tenzij een potentieel curatieve behandeling gedurende 1 jaar is voltooid zonder bewijs van maligniteit. Opmerking: de tijdseis is niet van toepassing op deelnemers die een succesvolle definitieve resectie hebben ondergaan van basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker, in situ baarmoederhalskanker, prostaatkanker of andere in situ kankers
• Heeft bekende actieve CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis. Deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze radiologisch stabiel zijn, d.w.z. zonder bewijs van progressie gedurende ten minste 4 weken door herhaalde beeldvorming (merk op dat de herhaalde beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens onderzoeksscreening en bij elke tumorbeoordeling), klinisch stabiel en zonder vereiste van behandeling met steroïden gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studieinterventie
• Heeft ernstige overgevoeligheid (>= graad 3) voor pembrolizumab/BO-112 en/of voor één van de hulpstoffen
• Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of heeft momenteel pneumonitis
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen). Opmerking: HIV-testen zijn niet vereist, tenzij verplicht door de lokale gezondheidsautoriteit
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus tuberculosis)
• Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker inclusief dialyse
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren
• Zwanger is of borstvoeding geeft of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling
• Heeft een allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie gehad
• Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin gekregen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan