BO-112 и пембролизумаб для лечения PD-1/PD-L1 рефрактерного рака печени

Критерии включения:

• Участники, которым исполнилось 18 лет на день подписания информированного согласия с подтвержденным диагнозом гепатоцеллюлярной карциномы с помощью радиологии, гистологии или цитологии (фиброламеллярный и смешанный подтипы гепатоцеллюлярной/холангиокарциномы не имеют права) будут включены в это исследование.

  • Рентгенологическое подтверждение диагноза предоставляется центром исследования. Клинически подтвержденный диагноз ГЦК в соответствии с критериями Американской ассоциации изучения заболеваний печени (AASLD), который требует:

    • Рентгенологически очевидный цирроз И

    • Масса печени, которая показывает гиперконтрастирование артериальной фазы на трехфазной компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ), И ЛИБО:

      • >= 20 мм либо с непериферическим портальным вымыванием, либо с усиливающей капсулой ИЛИ
      • 10-19 мм с непериферическим портальным венозным вымыванием И усиливающей капсулой
• Имеют рак печени в Барселоне (BCLC) стадии C или BCLC стадии B, не поддающийся локорегионарной терапии или рефрактерный к локорегионарной терапии, и не поддающийся радикальному лечению
• Иметь показатель печени класса А по шкале Чайлд-Пью в течение 14 дней после приема первой дозы исследуемого препарата.
• Прогнозируемая продолжительность жизни > 3 месяцев

• Участница женского пола имеет право участвовать, если она не беременна, не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

  • Не женщина детородного возраста (WOCBP) ИЛИ
  • WOCBP, который соглашается следовать рекомендациям по контрацепции в течение периода лечения и в течение не менее 120 дней/недель (соответствует времени, необходимому для отмены любого(их) исследуемого(ых) лечения(й) после последней дозы исследуемого лечения.
  • Примечание: участнику мужского пола не требуется использовать средства контрацепции в период лечения пембролизумабом и BO-112. BO-112 не имеет признаков генотоксичности в любой дозе.

• Участники должны были иметь рентгенологический прогресс при лечении моноклональными антителами против PD-1/L1 (mAb), вводимыми либо в виде монотерапии, либо в комбинации с другими ингибиторами контрольных точек или другими дополнительными методами лечения. Участники не должны ранее получать БО-112. Прогрессирование лечения PD-1/L1 определяется соответствием всем следующим критериям:

  • Получил как минимум 2 дозы утвержденного mAb против PD-1/L1.
  • Продемонстрировано прогрессирующее заболевание после анти-PD-1/L1, как определено версией RECIST (v) 1.1.

  • Прогрессирование заболевания было зарегистрировано в течение 12 недель после последней дозы mAb против PD-1/L1.

    • Прогрессирование заболевания определяется в соответствии с RECIST 1.1.
    • Это определение выносит следователь. После подтверждения прогрессирования заболевания начальная дата документирования прогрессирования заболевания будет считаться датой прогрессирования заболевания.
• Участник (или законный представитель, если применимо) дает письменное информированное согласие на исследование.
• Иметь измеримое заболевание на основе RECIST 1.1 и доступное для внутриопухолевой инъекции и биопсии. (Это инъекционное поражение не может инфильтрировать основные печеночные сосуды.) Поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях было продемонстрировано прогрессирование после проведения лучевой терапии.
• Иметь статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1. Оценка ECOG должна быть выполнена в течение 7 дней до цикла 1, день 1 (C1D1).

• К исследованию допускаются субъекты с хронической инфекцией вирусом гепатита С (ВГС), которые лечатся (успешно или неэффективно) или не лечатся. Кроме того, допускаются субъекты с успешным лечением ВГС, если между достижением устойчивого вирусного ответа (УВО12) и началом приема исследуемого препарата проходит >= 4 недели.

  • Определение успешного лечения ВГС: УВО12

• Лечился антигепатитной терапией. Субъекты с контролируемым (леченным) гепатитом В будут допущены к участию, если они соответствуют следующим критериям:

  • Противовирусная терапия вируса гепатита В (ВГВ) должна проводиться в течение не менее 12 недель, а вирусная нагрузка ВГВ должна быть менее 100 МЕ/мл перед введением первой дозы исследуемого препарата. Субъекты, получающие активную терапию ВГВ с вирусной нагрузкой менее 100 МЕ/мл, должны продолжать получать одну и ту же терапию на протяжении всего исследуемого лечения.
  • Субъекты с ядерными антителами к гепатиту В (анти-HBc) (+), отрицательные по поверхностному антигену гепатита В (HBsAg) и отрицательные или положительные по поверхностным антителам к гепатиту В (анти-HBs), и имеющие вирусную нагрузку ВГВ менее 100 МЕ/мл, противовирусная профилактика ВГВ не требуется
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1200/мкл (микролитров) (в течение 7 дней до начала исследуемого лечения)
• Тромбоциты >= 60 000/мкл (в течение 7 дней до начала исследуемого лечения)

• Гемоглобин >= 8,0 г/дл (в течение 7 дней до начала исследуемого лечения)

  • Критерии должны быть соблюдены без зависимости от эритропоэтина и без переливания эритроцитарной массы (pRBC) в течение последних 2 недель

• Креатинин = < 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] может использоваться вместо клиренса креатинина [CrCl]) >= 30 мл/мин для участников с уровнем креатинина > 1,5 x ВГН учреждения (в течение 7 дней до начала исследуемого лечения)

  • Клиренс креатинина (CrCl) следует рассчитывать в соответствии с институциональным стандартом.
• Общий билирубин = < 3 мг/дл или прямой билирубин = < ВГН для пациентов с общим билирубином > 2 мг/дл (в течение 7 дней до начала исследуемого лечения)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [SGPT]) = < 5 x ULN (в течение 7 дней до начала исследуемого лечения)

• Альбумин >= 2,8 г/дл (в течение 7 дней до начала исследуемого лечения)

  • Примечание: в течение последних 14 дней прием добавок с альбумином (или BCAA) запрещен.
• Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ) = < 1,7, если только участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов (в течение 7 дней до начала лечения)
• Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) = < 1,7, если только участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или аЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов (в течение 7 дней до начала исследуемого лечения)

Критерий исключения:

• WOCBP, у которой положительный тест мочи на беременность в течение 72 часов до C1D1. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность. Примечание: если между скрининговым тестом на беременность и введением первой дозы исследуемого препарата прошло 72 часа, необходимо провести еще один тест на беременность (мочи или сыворотки), который должен быть отрицательным, чтобы субъект начал получать исследуемый препарат.
• Получал предшествующую системную противораковую терапию, включая исследуемые агенты, в течение 4 недель до C1D1. Примечание. Участники должны оправиться от всех нежелательных явлений (НЯ) из-за предыдущей терапии до =< степени 1 или исходного уровня. Участники с нейропатией =< степени 2 могут иметь право на участие. Примечание. Если участник перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала исследуемого лечения.
• В течение последних 6 месяцев у вас было кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода или желудка.

• Имеет клинически выраженный асцит при физикальном обследовании

  • Примечание: допускается наличие асцита, обнаруживаемого только при визуализирующих исследованиях.
• Имела клинически диагностированную печеночную энцефалопатию в течение последних 3 месяцев. Субъекты, принимающие рифаксимин или лактулозу для контроля печеночной энцефалопатии, не допускаются.
• Получал локорегионарную терапию печени (чрескатетерная химиоэмболизация [ТАХЭ], чрескатетерная эмболизация [ТАЭ], инфузия печеночной артерии [HAI], облучение, радиоэмболизация или абляция) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. 1-недельный вымывание разрешено для паллиативного облучения (=< 2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с печенью и центральной нервной системой (ЦНС).
• Предшествующее лечение любым агонистом Toll-подобных рецепторов (TLR)
• Имеет поражение печени с макроскопической инфильтрацией опухоли в главную воротную вену, печеночную вену или нижнюю полую вену
• Перенес серьезную операцию на печени или другом органе в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Перенес небольшую хирургическую операцию (например, простое иссечение, удаление зуба) = < 7 дней до первой дозы исследуемого препарата (цикл 1, день 1)
• Противопоказания к биопсии опухоли и инъекциям метастазов в печень, такие как коагулопатия, лечение антикоагулянтами в терапевтических дозах и/или лечение препаратами длительного действия, такими как клопидогрел, которые нельзя безопасно прекратить
• В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого вмешательства. Примечание. Участники, которые вошли в фазу последующего наблюдения исследовательского исследования, могут участвовать, если прошло 4 недели после последней дозы предыдущего исследуемого агента.
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения и разрешена
• Имеет в анамнезе второе злокачественное новообразование, если не было завершено потенциально излечивающее лечение без признаков злокачественного новообразования в течение 1 года. Примечание. Требование по времени не распространяется на участников, перенесших успешную окончательную резекцию базально-клеточного рака кожи, плоскоклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, рака шейки матки in situ, рака предстательной железы или других видов рака in situ.
• Имеются известные активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны, то есть без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна выполняться во время скрининга исследования и при каждой оценке опухоли), клинически стабильна и без необходимость лечения стероидами в течение как минимум 14 дней до первой дозы исследуемого вмешательства
• Имеет тяжелую гиперчувствительность (>= степени 3) к пембролизумабу/BO-112 и/или любому из его вспомогательных веществ
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов или имеет текущий пневмонит
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии
• Имеет известную историю инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2). Примечание. Тестирование на ВИЧ не требуется, если это не предписано местными органами здравоохранения.
• Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus tuberculosis)
• Имеет историю или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать, по мнению лечащего врача, включая диализ
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.
• Имела трансплантацию аллогенной ткани/солидного органа
• Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: корь, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа/опоясывающий лишай (ветряная оспа), желтая лихорадка, бешенство, бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшной тиф. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, FluMist) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются