对乙酰氨基酚与强阿片类药物联合治疗癌症患者急性疼痛的有效性

这是一项随机、对照、双盲、平行组、单中心临床试验。 这项研究获得了智利天主教大学伦理委员会 (ID #180328004) 的伦理批准。 研究方案是根据报告试验综合标准 (CONSORT) 声明的建议设计的。

本研究的背景是将招募患者的三级大学医院（UC Christus 临床医院）的普通内科病房。

本研究的假设是，在 18 岁以上的住院肿瘤患者中，强阿片类药物加静脉注射扑热息痛的急性疼痛管理并不优于单独使用强阿片类药物。

参与者 年龄在 18 岁或以上、被诊断患有癌症并因中度至重度疼痛入住加州大学克里斯图斯临床医院的任何种族或国籍的患者。所有参与研究的人都将签署知情同意书。

治疗阿片类药物给药——在开始研究之前，将在整个机构实施针对患有中度至重度疼痛的癌症患者的标准化疼痛管理方案。 在此协议中，病房团队将在入院时启动标准镇痛协议（预定的强阿片类药物加急救剂量，如吗啡、美沙酮或芬太尼），以确保所有中度至重度疼痛的癌症患者都能得到足够的镇痛。无论是否参加研究，镇痛方案都可以控制疼痛。 简言之，未接受过阿片类药物治疗的患有中度至重度疼痛的癌症患者将通过持续输注加急救剂量开始服用预定的吗啡、美沙酮或芬太尼。 将推荐标准剂量，但临床医生可根据临床判断改变这些剂量。 对于先前使用过阿片类药物的患者，病房或治疗临床医生可以开始预定的美沙酮或吗啡或芬太尼连续输注，增加先前的阿片类药物剂量。 对于这一人群，将建议尽早咨询姑息治疗临床医生。

对乙酰氨基酚 - 实验组 - 静脉注射对乙酰氨基酚通常以 100cc 溶液的形式输送，该溶液在透明玻璃瓶中制备。 由于安慰剂不能在同一类型的瓶子中制备，因此将对乙酰氨基酚制剂的内容物转移到标准的 100cc 塑料瓶中，用于静脉输液，并在标签上注明患者的姓名和 ID 号，并附上药物服用标有对乙酰氨基酚/安慰剂（包括两个名称）和随机分配编号的患者。 对乙酰氨基酚塑料烧瓶的制备与安慰剂塑料烧瓶没有区别。 由于干预将持续48小时，将装有药物的8个塑料瓶直接送到普通病房负责药物管理的临床护士。

安慰剂 - 对照组 - 将使用与对乙酰氨基酚组中使用的塑料瓶相同的塑料瓶制备安慰剂。 在安慰剂组中，它将充满 100cc 生理盐水，并且与对乙酰氨基酚组具有相同的标签，因此它们彼此无法区分。 在安慰剂组的情况下，将装有安慰剂的 8 个塑料瓶直接送到普通病房负责药物管理的临床护士。

其他治疗——由于研究组想评估这种干预在真实临床环境中的影响，将允许根据临床判断增加治疗临床医生。 可以添加非甾体抗炎药 (NSAIDS)、类固醇、抗惊厥药或其他佐剂。

随机化——知情同意后，符合条件的患者将被随机分为两组：(A) 对乙酰氨基酚或 (B) 安慰剂。 随机化程序将由该机构的药剂师使用基于网络的随机化软件平台执行，该平台专门设计用于支持研究数据收集（研究电子数据捕获，REDCap®），该平台提供数据下载的自动导出程序。 随机化将在分层块随机化之后进行，每个块有 4 或 6 名患者，其中每个块的 50% 将接受安慰剂，50% 将接受对乙酰氨基酚。 该研究将采用随机化隐藏的盲法。 一旦药剂师确定了登记患者的分配手臂，将在药房服务处准备总共 8 个相同的塑料瓶，每个瓶的总容量为 100 毫升，每个瓶都如前所述贴上标签。 对于手臂 (A)，将准备静脉注射对乙酰氨基酚，对于手臂 (B)，将准备静脉注射盐水。 八个塑料瓶将被运送到普通病房，临床护士将在 48 小时的研究期间负责管理输液。 将采取预防措施以确保治疗医师、临床护士、数据收集者、数据裁决者、患者和研究人员对患者分配不知情。

随访和数据收集——患者将被要求完成一份基线评估问卷，然后在入组后 24 小时和 48 小时完成另外两份问卷。 选择调查问卷旨在评估可能影响患者疼痛体验的主要和次要结果和变量。 我们包括各种问卷和工具，以评估资格标准、主要和次要结果以及可能的影响修饰符，包括评估谵妄（纪念性谵妄 [MDAS]）、疼痛（口头数字评定量表 [VNRS] 和视觉模拟量表）的工具[VAS])、入院前使用镇痛剂、饮酒和吸毒、化学应对风险、症状、心理困扰（医院焦虑抑郁量表 [HADS]）、生活质量和与当前住院相关的症状。

数据收集和管理样本量——为了估计样本量，我们决定使用根据 ESAS 量表识别疼痛的最小临床重要差异 (MCID) 的策略，该量表以 0 到 10 的量表评估疼痛，​​类似于VNRS，我们将使用它作为我们的主要成果。 MCID 被定义为“表示患者症状重要差异的最小测量变化”。 在 Farrar 等人进行的一项研究中，疼痛的 MCID 被定义为 2 分，这是在短期的住院随访期间进行评估的，这一情况与我们的研究相似。 在 Hui 等人于 2015 年发表的另一项研究中，评估了建立 MCID 的不同方法。 在那项研究中，通过计算 ROC 曲线使用基于锚点的方法，认识到患者将 ESAS 量表上的疼痛强度改善 1 分视为临床显着改善，即患者检测到 1 分ESAS量表作为疼痛控制的改进，量表类似于VNRS。 在这项研究中，疼痛评分的标准偏差为 3 分，与之前的研究结果相似。 使用其他类似的策略，1 和 2 点之间的差异被确定为具有临床意义。 然而，在这项研究中，疼痛评估是在门诊进行的，第一次和最后一次评估之间有 3 周的差异。

在我们的 PC 单元评估的 100 名晚期癌症患者的未发表样本中，我们发现中度至重度疼痛患者使用 VNRS 的平均疼痛强度为 5.8 分，标准差 (SD) 为 1.7 分。

根据从先前出版物中获得的数据，考虑到 0.025 的 alpha 和 0.8 的功效，我们估计需要 112 名患者的样本量，每组 56 名患者才能检测到 1 点的疼痛强度差异组，标准偏差 (SD) 为 1.7。 这些假设得到以下原因的支持：

因为 1 分的差异被认为是临床上定义为显着的差异，所以我们应该尝试检测大于该差异的差异。

因为我们在我们单位的癌症患者样本中报告了初始疼痛量表的 SD 为 1.7。

通过这种方式，研究人员可以建议不要使用静脉注射扑热息痛，这将间接建议不要在患有中度至重度癌症相关急性疼痛的患者中使用口服扑热息痛。 这不仅会产生经济影响，而且可能会影响患者的健康，这些患者有时在口服摄入量低和经常恶心呕吐的情况下承受着巨大的药理负担。