Przydatność acetaminofenu w połączeniu z silnymi opioidami w ostrym bólu u pacjentów z rakiem

Jest to randomizowane, kontrolowane, podwójnie ślepe, jednoośrodkowe badanie kliniczne prowadzone w grupach równoległych. Badanie to uzyskało aprobatę etyczną Komisji Etyki Pontificia Universidad Católica de Chile (ID #180328004). Protokół badania opracowano zgodnie z zaleceniami zawartymi w oświadczeniu Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT).

Miejscem badania jest oddział chorób wewnętrznych szpitala uniwersyteckiego wyższego stopnia (UC Christus Clinical Hospital), do którego będą rekrutowani pacjenci.

Hipotezą tego badania jest to, że u hospitalizowanych pacjentów onkologicznych w wieku powyżej 18 lat leczenie ostrego bólu za pomocą silnych opioidów z dożylnym paracetamolem nie jest lepsze niż stosowanie samych silnych opioidów.

Uczestnicy Pacjenci w wieku 18 lat lub starsi, ze zdiagnozowanym rakiem i przyjęci do Szpitala Klinicznego UC Christus dowolnej grupy etnicznej lub narodowości z bólem o nasileniu od umiarkowanego do silnego. Wszyscy uczestnicy badania podpiszą formularz świadomej zgody.

Leczenie Podawanie opioidów — przed rozpoczęciem badania w całej instytucji zostanie wdrożony standardowy protokół leczenia bólu u pacjentów z chorobą nowotworową z bólem o nasileniu umiarkowanym do silnego. W tym protokole standardowy protokół przeciwbólowy (zaplanowane silne opioidy plus dawki ratunkowe, takie jak morfina, metadon lub fentanyl) zostanie uruchomiony przez zespół oddziałowy przy przyjęciu w celu zapewnienia, że ​​wszyscy pacjenci z chorobą nowotworową z bólem o nasileniu umiarkowanym do silnego będą mieli odpowiednią schemat przeciwbólowy do kontroli bólu niezależnie od włączenia do badania. W skrócie, pacjenci z chorobą nowotworową z bólem o nasileniu umiarkowanym do silnego, którzy nie byli wcześniej leczeni opioidami, otrzymają planowaną dawkę morfiny, metadonu lub fentanylu w ciągłym wlewie plus dawki ratunkowe. Zalecane będą standardowe dawki, ale dawki te mogą być zmieniane przez lekarzy prowadzących leczenie zgodnie z oceną kliniczną. W przypadku pacjentów, którzy wcześniej stosowali opioidy, oddział lub leczący klinicyści mogą rozpocząć planowy ciągły wlew metadonu lub morfiny lub fentanylu, zwiększając wcześniej stosowaną dawkę opioidu. W tej populacji zaleca się wczesną konsultację z klinicystą opieki paliatywnej.

Acetaminofen - grupa eksperymentalna - Acetaminofen podawany dożylnie jest zwykle dostarczany w 100 ml roztworu przygotowanego w przezroczystej szklanej butelce. Ponieważ placebo nie może być przygotowane w butelce tego samego typu, zawartość preparatu acetaminofenu zostanie przeniesiona do standardowej plastikowej kolby o pojemności 100 cm3 do wlewów dożylnych, która będzie oznaczona imieniem i nazwiskiem oraz numerem identyfikacyjnym pacjenta, z lekiem do być podawane oznaczone jako acetaminofen/placebo (w tym obie nazwy) i z numerem przydziału do randomizacji. Przygotowanie plastikowej kolby acetaminofenu będzie nie do odróżnienia od plastikowej kolby placebo. Ponieważ interwencja potrwa 48 godzin, 8 plastikowych fiolek z lekiem zostanie przesłanych bezpośrednio do pielęgniarki klinicznej odpowiedzialnej za podawanie leku na oddziale ogólnym.

Placebo - grupa kontrolna - Placebo zostanie przygotowane przy użyciu tej samej plastikowej kolby, co w grupie acetaminofenu. W grupie placebo będzie wypełniony 100 cm3 soli fizjologicznej i będzie miał taką samą etykietę jak grupa acetaminofenu, dlatego będą nie do odróżnienia od siebie. W przypadku grupy placebo 8 fiolek plastikowych z placebo zostanie przesłanych bezpośrednio do pielęgniarki klinicznej odpowiedzialnej za podawanie leku na oddziale ogólnym.

Inne metody leczenia — ponieważ grupa badawcza chce ocenić wpływ tej interwencji w rzeczywistych warunkach klinicznych, lekarze prowadzący leczenie będą mogli zostać dodani zgodnie z oceną kliniczną. Można dodać niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAIDS), steroidy, leki przeciwdrgawkowe lub inne adiuwanty.

Randomizacja — po uzyskaniu świadomej zgody kwalifikujący się pacjenci zostaną losowo przydzieleni do dwóch grup: (A) paracetamol lub (B) placebo. Procedura randomizacji zostanie przeprowadzona przez farmaceutę instytucji przy użyciu internetowej platformy oprogramowania do randomizacji, zaprojektowanej specjalnie do wspierania gromadzenia danych do badań naukowych (Research Electronic Data Capture, REDCap®), platformy, która zapewnia automatyczne procedury eksportu do pobierania danych. Randomizacja zostanie przeprowadzona po warstwowej randomizacji blokowej, z blokami 4 lub 6 pacjentów, z których 50% z każdego bloku otrzyma placebo, a 50% otrzyma acetaminofen. Badanie będzie ślepe z ukryciem randomizacji. Gdy farmaceuta zidentyfikuje przydzielone ramię zakwalifikowanego pacjenta, w aptece zostanie przygotowanych łącznie 8 identycznych plastikowych fiolek, z których każda będzie miała łączną objętość 100 ml i każda będzie oznaczona zgodnie z wcześniejszym opisem. Dla ramienia (A) zostanie przygotowany iv acetaminofen, dla ramienia (B) zostanie przygotowany iv sól fizjologiczna. Osiem plastikowych kolb zostanie dostarczonych na oddział ogólny, a pielęgniarki kliniczne będą odpowiedzialne za podawanie infuzji podczas 48-godzinnego okresu badania. Zostaną podjęte środki ostrożności, aby zapewnić, że lekarze prowadzący, pielęgniarki kliniczne, osoby zbierające dane, osoby oceniające dane, pacjenci i badacze będą ślepi na przydział pacjentów.

Obserwacja i gromadzenie danych — pacjenci zostaną poproszeni o wypełnienie kwestionariusza oceny wyjściowej, a następnie dwóch innych kwestionariuszy po 24 i 48 godzinach od włączenia. Kwestionariusze wybrano w celu oceny głównych i drugorzędowych wyników oraz zmiennych, które mogą mieć wpływ na odczuwanie bólu przez pacjentów. Zawarliśmy różnorodne kwestionariusze i instrumenty, aby ocenić kryteria kwalifikacyjne, pierwszorzędowe i drugorzędowe wyniki oraz możliwe modyfikatory afektu, w tym instrumenty do oceny majaczenia (majaczenie pamięciowe [MDAS]), bólu (werbalna numeryczna skala oceny [VNRS] i wizualna skala analogowa) [VAS]), stosowanie analgezji przed przyjęciem, spożywanie alkoholu i narkotyków, ryzyko radzenia sobie ze środkami chemicznymi, objawy, dystres psychiczny (Skala Lęku i Depresji Szpitalnej [HADS]), jakość życia i objawy związane z obecną hospitalizacją.

Gromadzenie i zarządzanie danymi Wielkość próby — Aby oszacować liczebność próby, zdecydowaliśmy się zastosować strategię identyfikacji minimalnej istotnej klinicznie różnicy (MCID) w bólu według skali ESAS, która ocenia ból w skali od 0 do 10, podobnie jak VNRS, którego użyjemy jako naszego głównego wyniku. MCID definiuje się jako „najmniejszą zmianę w pomiarze, która oznacza istotną różnicę w objawach pacjenta”. W badaniu przeprowadzonym przez Farrara i wsp. MCID dla bólu zdefiniowano jako 2 punkty, co oceniono w krótkim okresie obserwacji wewnątrzszpitalnej, scenariusz podobny do naszego badania. W innym badaniu przeprowadzonym przez Hui i wsp., opublikowanym w 2015 r., oceniono różne metody ustalania MCID. W badaniu tym, stosując metodę kotwicy poprzez obliczenie krzywej ROC, uznano, że poprawa nasilenia bólu o 1 punkt w skali ESAS jest identyfikowana przez pacjentów jako poprawa istotna klinicznie, tj. skala ESAS jako poprawa kontroli bólu, skala podobna do VNRS. W tym badaniu odchylenie standardowe oceny bólu wyniosło 3 punkty, podobnie jak w poprzednich badaniach. Stosując inne podobne strategie, różnicę między 1 a 2 punktami uznano za istotną klinicznie. Jednak w tym badaniu ocena bólu została przeprowadzona ambulatoryjnie iz 3-tygodniową różnicą między pierwszą a ostatnią oceną.

W nieopublikowanej próbie 100 pacjentów z zaawansowanym rakiem ocenianych w naszym oddziale PC stwierdziliśmy, że średnia intensywność bólu przy użyciu VNRS wśród pacjentów z bólem od umiarkowanego do silnego wynosiła 5,8 punktu przy odchyleniu standardowym (SD) 1,7 punktu.

Na podstawie danych uzyskanych z wcześniejszych publikacji, biorąc pod uwagę alfa 0,025, z mocą 0,8, oszacowaliśmy, że do wykrycia różnicy w natężeniu bólu o 1 punkt między grupy, z odchyleniem standardowym (SD) równym 1,7. Założenia te są poparte następującymi przyczynami:

Ponieważ różnica 1 punktu jest uważana za to, co jest klinicznie definiowane jako istotna, powinniśmy spróbować wykryć różnicę większą niż ta.

Ponieważ zgłosiliśmy SD wynoszące 1,7 w początkowej skali bólu w próbie pacjentów z rakiem w naszym oddziale.

W ten sposób badacze mogliby zalecić, aby nie stosować dożylnego paracetamolu, co wygenerowałoby pośrednie zalecenie, aby nie stosować doustnego paracetamolu u pacjentów z ostrym bólem o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego związanym z rakiem. Ma to nie tylko wpływ ekonomiczny, ale może również wpłynąć na samopoczucie pacjentów, którzy czasami są bardzo obciążeni farmakologicznie, w kontekście niskiego spożycia doustnego oraz częstych nudności i wymiotów.