Anvendeligheden af ​​Acetaminophen forbundet med stærke opioider til akutte smerter hos kræftpatienter

Dette er et randomiseret, kontrolleret, dobbeltblindt, parallelgruppe, enkeltcenter klinisk forsøg. Denne undersøgelse modtog etisk godkendelse af den etiske komité for Pontificia Universidad Católica de Chile (ID #180328004). Undersøgelsesprotokollen blev designet ved hjælp af anbefalingerne fra CONSORT-erklæringen (Consolidated Standards of Reporting Trials).

Indstillingen for denne undersøgelse er den generelle internmedicinske afdeling på et universitetshospital på tertiært niveau (UC Christus Clinical Hospital), hvor patienter vil blive rekrutteret.

Hypotesen for denne undersøgelse er, at hos indlagte onkologiske patienter over 18 år er akut smertebehandling med stærke opioider plus intravenøs paracetamol ikke bedre end brugen af ​​stærke opioider alene.

Deltagere Patienter 18 år eller ældre, diagnosticeret med cancer og indlagt på UC Christus Clinical Hospital af enhver etnicitet eller nationalitet med moderate til svære smerter. Alle deltagere i undersøgelsen vil underskrive en informeret samtykkeformular.

Behandlinger Opioidadministration - Inden studiet påbegyndes, vil en standardiseret smertebehandlingsprotokol for cancerpatienter med moderate til svære smerter blive implementeret på tværs af institutionen. I denne protokol vil en standard analgetisk protokol (planlagte stærke opioider plus redningsdoser, såsom morfin, metadon eller fentanyl) blive startet af afdelingsteamet ved indlæggelsen for at sikre, at alle kræftpatienter med moderate til svære smerter får en tilstrækkelig smertestillende skema til smertekontrol uanset studietilmelding. Kort fortalt vil cancerpatienter med moderate til svære smerter, som er opioidnaive, blive startet på planlagt morfin, metadon eller fentanyl ved kontinuerlig infusion plus redningsdoser. Standarddoser vil blive anbefalet, men disse doser kan ændres af behandlende klinikere i henhold til klinisk vurdering. For patienter med tidligere brug af opioider kan afdelingslæger eller behandlende klinikere starte planlagte metadon- eller morfin- eller fentanyl-kontinuerlige infusioner, hvor den tidligere opioiddosis øges. Tidlig konsultation til palliative klinikere vil blive anbefalet til denne population.

Acetaminophen - eksperimentel gruppe - Intravenøs acetaminophen leveres normalt i en 100cc opløsning, der er tilberedt i en gennemsigtig glasflaske. Da placebo ikke kan tilberedes i samme type flaske, vil indholdet af paracetamol-præparatet blive overført til en standard 100cc plastikflaske til IV infusioner, som vil være mærket med patientens navn og ID-nummer, med lægemidlet til indgives mærket acetaminophen/placebo (inklusive begge navne) og med tildelingsnummeret for randomiseringen. Fremstillingen af ​​acetaminophen-plastikkolben vil ikke kunne skelnes fra placebo-plastikkolben. Da interventionen vil vare 48 timer, sendes 8 plastikflasker med lægemidlet direkte til den kliniske sygeplejerske, der står for administrationen af ​​lægemidlet på almen afdeling.

Placebo - kontrolgruppe - Placeboen vil blive tilberedt ved hjælp af den samme plastikkolbe som brugt i acetaminophengruppen. I placebogruppen vil den være fyldt med 100 cc saltvand og vil have samme etiket som acetaminophengruppen, derfor vil de ikke kunne skelnes fra hinanden. For placebogruppens vedkommende sendes 8 plastikflasker med placebo direkte til den kliniske sygeplejerske, der står for administrationen af ​​lægemidlet på almen afdeling.

Andre behandlinger - Da forskningsgruppen ønsker at vurdere virkningen af ​​denne intervention i de reelle kliniske rammer, vil behandlende klinikere få lov til at blive tilføjet efter klinisk vurdering. Ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAIDS), steroider, antikonvulsiva eller andre adjuvanser kan tilsættes.

Randomisering - Efter informeret samtykke vil kvalificerede patienter blive randomiseret i to arme: (A) acetaminophen eller (B) placebo. Randomiseringsproceduren vil blive udført af institutionens farmaceut ved hjælp af en webbaseret randomiseringssoftwareplatform, der er specielt designet til at understøtte dataindsamling til forskningsstudier (Research Electronic Data Capture, REDCap®), platform, der giver automatiserede eksportprocedurer til datadownloads. Randomiseringen vil blive udført efter en stratificeret blokrandomisering med blokke på 4 eller 6 patienter, hvoraf 50 % af hver blok vil modtage placebo og 50 % vil modtage acetaminophen. Undersøgelsen vil være blind med randomiseringsskjul. Når farmaceuten har identificeret den tildelte arm af den indskrevne patient, vil der blive klargjort i alt 8 identiske plastikflasker i apotekstjenesten, med en samlet mængde på 100 ml volumen hver og hver af dem mærket som tidligere beskrevet. For arm (A), vil IV acetaminophen blive fremstillet, for arm (B) vil IV blive fremstillet saltvand. De otte plastikflasker vil blive leveret til den almindelige afdeling, og de kliniske sygeplejersker vil stå for administrationen af ​​infusionerne i løbet af den 48 timers undersøgelsesperiode. Der vil blive taget forholdsregler for at sikre, at behandlende læger, kliniske sygeplejersker, dataindsamlere, databedømmere, patienter og forskere vil være blinde for patienttildeling.

Opfølgning og dataindsamling - Patienterne vil blive bedt om at udfylde et baseline vurderingsspørgeskema og derefter to andre spørgeskemaer 24 og 48 timer efter tilmelding. Spørgeskemaerne blev udvalgt for at vurdere de primære og sekundære resultater og variabler, der kunne påvirke patienternes smerteoplevelse. Vi inkluderede en række spørgeskemaer og instrumenter til at vurdere berettigelseskriterier, de primære og sekundære resultater og mulige affektmodifikatorer, herunder instrumenter til at vurdere delirium (Memorial Delirium [MDAS]), smerte (Verbal Numerical Rating Scale [VNRS] og Visual Analog Scale [VAS]), brug af analgesi før indlæggelse, alkohol- og stofforbrug, risiko for kemisk mestring, symptomer, psykiske lidelser (Hospital Anxiety Depression Scale [HADS]), livskvalitet og symptomer forbundet med deres nuværende indlæggelse.

Dataindsamling og håndtering Prøvestørrelse - For at estimere stikprøvestørrelsen besluttede vi at bruge strategien med at identificere den mindste klinisk vigtige forskel (MCID) i smerte i henhold til ESAS-skalaen, som evaluerer smerte på en skala fra 0 til 10, svarende til VNRS, som vi vil bruge som vores hovedresultat. MCID er defineret som "den mindste ændring i en måling, der betyder en vigtig forskel i en patients symptomer". I en undersøgelse udført af Farrar, et al., blev MCID for smerte defineret som 2 point, som blev evalueret i en kort opfølgningsperiode på hospitalet, et scenarie, der ligner det i vores undersøgelse. I en anden undersøgelse, udført af Hui, et al, offentliggjort i 2015, blev forskellige metoder til at etablere MCID evalueret. I det studie, ved brug af den ankerbaserede metode gennem beregning af ROC-kurven, blev det erkendt, at en forbedring i smerteintensiteten med 1 point på ESAS-skalaen blev identificeret af patienterne som en klinisk signifikant forbedring, dvs. patienter opdager 1 point på ESAS-skalaen som en forbedring af smertekontrol, skala svarende til VNRS. I denne undersøgelse var standardafvigelsen for smertescore 3 point, svarende til hvad der blev fundet i tidligere undersøgelser. Ved at bruge andre lignende strategier blev en forskel mellem 1 og 2 point identificeret som klinisk signifikant. I denne undersøgelse blev smertevurderingen dog udført ambulant og med 3 ugers forskel mellem første og sidste vurdering.

I en upubliceret prøve på 100 fremskredne cancerpatienter vurderet i vores PC-enhed, fandt vi, at den gennemsnitlige smerteintensitet ved hjælp af VNRS blandt patienter med moderat til svær smerte var 5,8 point med en standardafvigelse (SD) på 1,7 point.

Ud fra data opnået fra tidligere publikationer, i betragtning af en alfa på 0,025, med en potens på 0,8, estimerede vi, at en stikprøvestørrelse på 112 patienter ville være påkrævet, med 56 patienter i hver gruppe for at opdage en forskel på 1 point i smerteintensitet mellem grupper, med en standardafvigelse (SD) på 1,7. Disse antagelser understøttes af følgende grunde:

Fordi en forskel på 1 point anses for at være det, der er klinisk defineret som signifikant, så vi bør forsøge at opdage en forskel, der er større end det.

Fordi vi rapporterede en SD på 1,7 i den indledende smerteskala i en prøve af cancerpatienter i vores afdeling.

På denne måde kunne efterforskerne være i stand til at anbefale ikke at bruge intravenøs paracetamol, hvilket ville generere en indirekte anbefaling om ikke at bruge oral paracetamol til patienter med moderat til svær akut smerte forbundet med cancer. Dette har ikke kun en økonomisk indvirkning, men kan også påvirke velbefindende hos patienter, som nogle gange er i en stor farmakologisk byrde i forbindelse med lavt oralt indtag og hyppig kvalme og opkastning.