Utilidade do paracetamol associado a opioides fortes para dor aguda em pacientes com câncer

Este é um ensaio clínico randomizado, controlado, duplo-cego, de grupos paralelos e centro único. Este estudo recebeu aprovação ética do Comitê de Ética da Pontificia Universidad Católica de Chile (ID #180328004). O protocolo do estudo foi elaborado usando as recomendações da declaração Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT).

O cenário deste estudo é a Enfermaria de Medicina Interna Geral de um hospital universitário de nível terciário (UC Christus Clinical Hospital), onde os pacientes serão recrutados.

A hipótese deste estudo é que em pacientes oncológicos hospitalizados com mais de 18 anos de idade, o manejo da dor aguda com opioides fortes mais paracetamol intravenoso não é superior ao uso de opioides fortes isoladamente.

Participantes Pacientes com 18 anos ou mais, diagnosticados com câncer e internados no UC Christus Clinical Hospital de qualquer etnia ou nacionalidade com dor moderada a intensa. Todos os participantes do estudo assinarão um termo de consentimento informado.

Tratamentos Administração de opioides - Antes de iniciar o estudo, um protocolo padronizado de controle da dor para pacientes com câncer com dor moderada a intensa será implementado em toda a instituição. Neste protocolo, um protocolo analgésico padrão (opioides fortes programados mais doses de resgate, como morfina, metadona ou fentanil) será iniciado pela equipe da enfermaria na admissão, a fim de garantir que todos os pacientes oncológicos com dor moderada a intensa tenham uma adequada esquema analgésico para controle da dor, independentemente da inscrição no estudo. Resumidamente, os pacientes com câncer com dor moderada a grave que nunca receberam opioides iniciarão morfina, metadona ou fentanil programados por infusão contínua mais doses de resgate. As doses padrão serão recomendadas, mas essas doses podem ser alteradas pelo tratamento dos médicos de acordo com o julgamento clínico. Para pacientes com uso prévio de opioides, os médicos da enfermaria ou do tratamento podem iniciar uma infusão contínua programada de metadona ou morfina ou fentanil, aumentando a dose anterior de opioides. A consulta precoce a médicos de cuidados paliativos será recomendada para essa população.

Acetaminofeno - grupo experimental - O acetaminofeno intravenoso é geralmente administrado em uma solução de 100cc que é preparada em um frasco de vidro transparente. Como o placebo não pode ser preparado no mesmo tipo de frasco, o conteúdo da preparação de acetaminofeno será transferido para um frasco plástico padrão de 100cc para infusões IV, que será rotulado com o nome e número de identificação do paciente, com o medicamento para ser administrado com paracetamol/placebo rotulado (incluindo ambos os nomes) e com o número de alocação para a randomização. A preparação do frasco plástico de acetaminofeno será indistinguível do frasco plástico placebo. Como a intervenção terá duração de 48 horas, serão enviados 8 frascos plásticos com o medicamento diretamente para a enfermeira clínica responsável pela administração do medicamento na enfermaria geral.

Placebo - grupo controle - O placebo será preparado com o mesmo frasco plástico utilizado no grupo acetaminofeno. No grupo placebo ele será preenchido com 100cc de solução salina, e terá o mesmo rótulo do grupo acetaminofeno, portanto serão indistinguíveis entre si. No caso do grupo placebo, serão enviados 8 frascos plásticos com o placebo diretamente para a enfermeira clínica responsável pela administração do medicamento na enfermaria geral.

Outros tratamentos - Como o grupo de pesquisa deseja avaliar o impacto desta intervenção no cenário clínico real, será permitido adicionar médicos de tratamento de acordo com o julgamento clínico. Antiinflamatórios não esteróides (AINEs), esteróides, anticonvulsivantes ou outros adjuvantes podem ser adicionados.

Randomização - Após o consentimento informado, os pacientes elegíveis serão randomizados em dois braços: (A) paracetamol ou (B) placebo. O procedimento de randomização será realizado pelo farmacêutico da instituição por meio de uma plataforma de software de randomização baseada na web, especificamente projetada para apoiar a coleta de dados para pesquisas (Research Electronic Data Capture, REDCap®), plataforma que fornece procedimentos automatizados de exportação para downloads de dados. A randomização será realizada seguindo randomização em bloco estratificado, com blocos de 4 ou 6 pacientes, sendo que 50% de cada bloco receberá placebo e 50% receberá paracetamol. O estudo será cego com ocultação de randomização. Uma vez que o farmacêutico tenha identificado o braço alocado do paciente inscrito, um total de 8 frascos plásticos idênticos serão preparados no serviço de farmácia, com uma quantidade total de 100ml de volume cada e cada um rotulado conforme descrito anteriormente. Para o braço (A), será preparado paracetamol IV, para o braço (B), será preparada solução salina IV. Os oito frascos plásticos serão entregues na enfermaria geral e as enfermeiras clínicas ficarão encarregadas de administrar as infusões durante o período de estudo de 48 horas. Precauções serão tomadas para garantir que os médicos assistentes, enfermeiros clínicos, coletores de dados, adjudicadores de dados, pacientes e pesquisadores estejam cegos quanto à alocação de pacientes.

Acompanhamento e coleta de dados - Os pacientes serão solicitados a preencher um questionário de avaliação inicial e, em seguida, dois outros questionários em 24 e 48 horas após a inscrição. Os questionários foram selecionados buscando avaliar os desfechos primários e secundários e as variáveis ​​que poderiam impactar a experiência de dor dos pacientes. Incluímos uma variedade de questionários e instrumentos para avaliar os critérios de elegibilidade, os resultados primários e secundários e possíveis modificadores de afeto, incluindo instrumentos para avaliar delirium (Delirium Memorial [MDAS]), dor (Escala Numérica Verbal [VNRS] e Escala Analógica Visual [VAS]), uso de analgesia antes da internação, consumo de álcool e drogas, risco de coping químico, sintomas, sofrimento psíquico (Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão [HADS]), qualidade de vida e sintomas associados à hospitalização atual.

Coleta e gerenciamento de dados Tamanho da amostra - Para estimar o tamanho da amostra, decidimos usar a estratégia de identificar a diferença mínima clinicamente importante (MCID) na dor de acordo com a escala ESAS, que avalia a dor em uma escala de 0 a 10, semelhante à o VNRS, que usaremos como nosso resultado principal. O MCID é definido como "a menor alteração em uma medida que significa uma diferença importante nos sintomas de um paciente". No estudo de Farrar et al, o MCID para dor foi definido como 2 pontos, que foi avaliado em um curto período de seguimento intra-hospitalar, cenário semelhante ao do nosso estudo. Em outro estudo, realizado por Hui, et al , publicado em 2015, foram avaliados diferentes métodos para estabelecer o DMCI. Nesse estudo, usando o método baseado em âncoras por meio do cálculo da curva ROC, foi reconhecido que uma melhora na intensidade da dor em 1 ponto na escala ESAS foi identificada pelos pacientes como uma melhora clinicamente significativa, ou seja, os pacientes detectam 1 ponto na a escala ESAS como melhora no controle da dor, escala semelhante à VNRS. Neste estudo o desvio padrão para o escore de dor foi de 3 pontos, semelhante ao encontrado em estudos anteriores. Usando outras estratégias semelhantes, uma diferença entre 1 e 2 pontos foi identificada como clinicamente significativa. No entanto, neste estudo, a avaliação da dor foi realizada em nível ambulatorial e com uma diferença de 3 semanas entre a primeira e a última avaliação.

Em uma amostra inédita de 100 pacientes com câncer avançado avaliados em nossa unidade de CP, descobrimos que a intensidade média de dor usando o VNRS entre pacientes com dor moderada a intensa foi de 5,8 pontos com desvio padrão (DP) de 1,7 pontos.

A partir dos dados obtidos em publicações anteriores, considerando um alfa de 0,025, com poder de 0,8, estimamos que seria necessário um tamanho amostral de 112 pacientes, com 56 pacientes em cada grupo para detectar uma diferença de 1 ponto na intensidade da dor entre os grupos, com desvio padrão (DP) de 1,7. Essas suposições são apoiadas pelos seguintes motivos:

Como uma diferença de 1 ponto é considerada o que é clinicamente definido como significativo, devemos tentar detectar uma diferença maior que isso.

Porque relatamos um DP de 1,7 na escala inicial de dor em uma amostra de pacientes com câncer em nossa unidade.

Dessa forma, os investigadores poderiam recomendar o não uso de paracetamol intravenoso, o que geraria uma recomendação indireta de não usar paracetamol oral em pacientes com dor aguda moderada a intensa associada ao câncer. Isso não só tem um impacto econômico, mas também pode afetar o bem-estar de pacientes que às vezes estão sob grande carga farmacológica, no contexto de baixa ingestão oral e náuseas e vômitos frequentes.