Nytten av acetaminophen assosiert med sterke opioider for akutte smerter hos kreftpasienter

Dette er en randomisert, kontrollert, dobbeltblind, parallell-gruppe, enkeltsenter klinisk studie. Denne studien fikk etisk godkjenning av den etiske komiteen ved Pontificia Universidad Católica de Chile (ID #180328004). Studieprotokollen ble utformet ved å bruke anbefalingene fra CONSORT-erklæringen (Consolidated Standards of Reporting Trials).

Innstillingen for denne studien er den generelle indremedisinske avdelingen ved et universitetssykehus på tertiært nivå (UC Christus Clinical Hospital) hvor pasienter vil bli rekruttert.

Hypotesen for denne studien er at hos innlagte onkologiske pasienter over 18 år er akutt smertebehandling med sterke opioider pluss intravenøs paracetamol ikke overlegen bruk av sterke opioider alene.

Deltakere Pasienter 18 år eller eldre, diagnostisert med kreft og innlagt på UC Christus Clinical Hospital av enhver etnisitet eller nasjonalitet med moderate til sterke smerter. Alle som deltar i studien vil signere et informert samtykkeskjema.

Behandlinger Opioidadministrasjon - Før studien starter, vil en standardisert smertebehandlingsprotokoll for kreftpasienter med moderate til sterke smerter bli implementert på tvers av institusjonen. I denne protokollen vil en standard smertestillende protokoll (planlagte sterke opioider pluss redningsdoser, som morfin, metadon eller fentanyl) startes av avdelingsteamet ved innleggelse for å sikre at alle kreftpasienter med moderate til sterke smerter får tilstrekkelig smertestillende ordning for smertekontroll uavhengig av studieopptak. Kort fortalt vil kreftpasienter med moderate til sterke smerter som er opioidnaive, startes med planlagt morfin, metadon eller fentanyl ved kontinuerlig infusjon pluss redningsdoser. Standarddoser vil bli anbefalt, men disse dosene kan endres av behandlende klinikere i henhold til klinisk vurdering. For pasienter med tidligere bruk av opioider, kan avdelingen eller behandlende klinikere starte planlagt kontinuerlig infusjon av metadon eller morfin eller fentanyl og øke den tidligere opioiddosen. Tidlig konsultasjon til palliative behandlere vil bli anbefalt for denne populasjonen.

Acetaminophen - eksperimentell gruppe - Intravenøs acetaminophen leveres vanligvis i en 100cc løsning som tilberedes i en gjennomsiktig glassflaske. Siden placebo ikke kan tilberedes i samme type flaske, vil innholdet i paracetamol-preparatet overføres til en standard 100cc plastkolbe for IV-infusjoner, som merkes med pasientens navn og ID-nummer, med stoffet til administreres merket paracetamol/placebo (inkludert begge navnene) og med tildelingsnummeret for randomiseringen. Forberedelsen av acetaminophen-plastkolben vil ikke kunne skilles fra placebo-plastkolben. Ettersom intervensjonen vil vare i 48 timer, vil 8 plastflasker med legemiddel bli sendt direkte til klinisk sykepleier med ansvar for administrering av legemidlet på allmennavdeling.

Placebo - kontrollgruppe - Placeboen vil bli tilberedt med samme plastkolbe som ble brukt i acetaminophengruppen. I placebogruppen vil den være fylt med 100 cc saltvann, og vil ha samme etikett som acetaminophen-gruppen, derfor vil de ikke kunne skilles fra hverandre. For placebogruppen sendes 8 plastflasker med placebo direkte til den kliniske sykepleieren som har ansvaret for administrasjonen av legemidlet på allmennavdeling.

Andre behandlinger - Ettersom forskningsgruppen ønsker å vurdere virkningen av denne intervensjonen i den reelle kliniske setting, vil behandlende klinikere få lov til å bli lagt til etter klinisk skjønn. Ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAIDS), steroider, antikonvulsiva eller andre hjelpestoffer kan tilsettes.

Randomisering - Etter informert samtykke vil kvalifiserte pasienter bli randomisert i to armer: (A) acetaminophen eller (B) placebo. Randomiseringsprosedyren vil bli utført av institusjonens farmasøyt ved bruk av en nettbasert randomiseringsprogramvareplattform spesielt utviklet for å støtte datainnsamling for forskningsstudier (Research Electronic Data Capture, REDCap®), plattform som gir automatiserte eksportprosedyrer for datanedlasting. Randomiseringen vil bli utført etter en stratifisert blokkrandomisering, med blokker på 4 eller 6 pasienter, hvorav 50 % av hver blokk vil motta placebo og 50 % vil motta paracetamol. Studien vil være blind med randomiseringsskjul. Når farmasøyten har identifisert den tildelte armen til den registrerte pasienten, vil totalt 8 identiske plastflasker bli klargjort i apotektjenesten, med en total mengde på 100 ml volum hver og hver og en merket som tidligere beskrevet. For arm (A), vil IV acetaminophen bli tilberedt, for arm (B) vil IV saltvann bli tilberedt. De åtte plastflaskene vil bli levert til den generelle avdelingen og de kliniske sykepleierne vil ha ansvaret for å administrere infusjonene i løpet av den 48 timer lange studieperioden. Forholdsregler vil bli tatt for å sikre at behandlende leger, kliniske sykepleiere, datainnsamlere, databedømmere, pasienter og forskere vil være blinde for pasienttildeling.

Oppfølging og datainnsamling - Pasientene vil bli bedt om å fylle ut et spørreskjema for vurdering av grunnlinje og deretter to andre spørreskjemaer 24 og 48 timer etter innmelding. Spørreskjemaene ble valgt for å vurdere primære og sekundære utfall og variabler som kan påvirke pasientenes smerteopplevelse. Vi inkluderte en rekke spørreskjemaer og instrumenter for å vurdere kvalifikasjonskriterier, primære og sekundære utfall og mulige affektmodifikatorer, inkludert instrumenter for å vurdere delirium (Memorial Delirium [MDAS]), smerte (Verbal Numerical Rating Scale [VNRS] og Visual Analog Scale [VAS]), bruk av analgesi før innleggelse, alkohol- og narkotikaforbruk, risiko for kjemisk mestring, symptomer, psykiske plager (Hospital Anxiety Depression Scale [HADS]), livskvalitet og symptomer forbundet med deres nåværende sykehusinnleggelse.

Datainnsamling og håndtering Prøvestørrelse - For å estimere prøvestørrelsen bestemte vi oss for å bruke strategien for å identifisere den minste klinisk viktige forskjellen (MCID) i smerte i henhold til ESAS-skalaen, som evaluerer smerte på en skala fra 0 til 10, i likhet med VNRS, som vi vil bruke som vårt hovedresultat. MCID er definert som "den minste endringen i en måling som betyr en viktig forskjell i en pasients symptomer". I en studie utført av Farrar, et al, ble MCID for smerte definert som 2 poeng, som ble evaluert i en kort oppfølgingsperiode på sykehus, et scenario som ligner det i vår studie. I en annen studie, utført av Hui, et al, publisert i 2015, ble forskjellige metoder for å etablere MCID evaluert. I den studien, ved bruk av den ankerbaserte metoden gjennom beregning av ROC-kurven, ble det anerkjent at en forbedring i smerteintensitet med 1 poeng på ESAS-skalaen ble identifisert av pasienter som en klinisk signifikant forbedring, dvs. pasienter oppdager 1 poeng på ESAS-skalaen som en forbedring i smertekontroll, skala som ligner på VNRS. I denne studien var standardavviket for smerteskåren 3 poeng, tilsvarende det som ble funnet i tidligere studier. Ved å bruke andre lignende strategier ble en forskjell mellom 1 og 2 poeng identifisert som klinisk signifikant. Men i denne studien ble smertevurderingen utført poliklinisk og med 3 ukers forskjell mellom første og siste vurdering.

I et upublisert utvalg av 100 avanserte kreftpasienter vurdert i vår PC-enhet fant vi at gjennomsnittlig smerteintensitet ved bruk av VNRS blant pasienter med moderat til alvorlig smerte var 5,8 poeng med et standardavvik (SD) på 1,7 poeng.

Fra data innhentet fra tidligere publikasjoner, tatt i betraktning en alfa på 0,025, med en potens på 0,8, estimerte vi at en prøvestørrelse på 112 pasienter ville være nødvendig, med 56 pasienter i hver gruppe for å oppdage en forskjell på 1 poeng i smerteintensitet mellom grupper, med et standardavvik (SD) på 1,7. Disse antakelsene støttes av følgende årsaker:

Fordi en forskjell på 1 poeng anses å være det som er klinisk definert som signifikant, så vi bør prøve å oppdage en forskjell som er større enn det.

Fordi vi rapporterte en SD på 1,7 i den innledende smerteskalaen i et utvalg av kreftpasienter i vår enhet.

På denne måten kunne etterforskerne være i stand til å anbefale å ikke bruke intravenøs paracetamol, noe som ville generere en indirekte anbefaling om å ikke bruke oral paracetamol hos pasienter med moderat til alvorlig akutt smerte forbundet med kreft. Dette har ikke bare en økonomisk innvirkning, men kan også påvirke velværet til pasienter som noen ganger er i en stor farmakologisk belastning, i sammenheng med lavt oralt inntak og hyppig kvalme og oppkast.