Användbarheten av Acetaminophen associerad med starka opioider för akut smärta hos cancerpatienter

Detta är en randomiserad, kontrollerad, dubbelblind, parallellgruppsstudie med ett centrum. Denna studie fick etiskt godkännande av den etiska kommittén vid Pontificia Universidad Católica de Chile (ID #180328004). Studieprotokollet utformades med hjälp av rekommendationerna i uttalandet om Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT).

Inställningen för denna studie är den allmänna internmedicinska avdelningen på ett universitetssjukhus på högre nivå (UC Christus Clinical Hospital) dit patienter kommer att rekryteras.

Hypotesen för denna studie är att hos inlagda onkologiska patienter över 18 år är akut smärtbehandling med starka opioider plus intravenös paracetamol inte överlägsen användningen av enbart starka opioider.

Deltagare Patienter 18 år eller äldre, diagnostiserade med cancer och inlagda på UC Christus Clinical Hospital oavsett etnicitet eller nationalitet med måttlig till svår smärta. Alla som deltar i studien kommer att underteckna ett informerat samtycke.

Behandlingar Opioidadministration - Innan studien påbörjas kommer ett standardiserat smärtbehandlingsprotokoll för cancerpatienter med måttlig till svår smärta att implementeras över hela institutionen. I detta protokoll kommer ett standard analgetisk protokoll (schemalagda starka opioider plus räddningsdoser, såsom morfin, metadon eller fentanyl) att startas av avdelningsteamet vid inläggningen för att säkerställa att alla cancerpatienter med måttlig till svår smärta får en adekvat smärtstillande schema för smärtkontroll oavsett studieinskrivning. Kortfattat, cancerpatienter med måttlig till svår smärta som är opioidnaiva kommer att påbörjas med schemalagd morfin, metadon eller fentanyl genom kontinuerlig infusion plus räddningsdoser. Standarddoser kommer att rekommenderas men dessa doser kan ändras av behandlande läkare enligt klinisk bedömning. För patienter som tidigare har använt opioider kan kliniker eller behandlande läkare påbörja en schemalagd kontinuerlig infusion av metadon eller morfin eller fentanyl och öka den tidigare opioiddosen. Tidig konsultation med palliativ vårdläkare kommer att rekommenderas för denna population.

Paracetamol - experimentgrupp - Intravenös paracetamol levereras vanligtvis i en 100cc lösning som bereds i en genomskinlig glasflaska. Eftersom placebo inte kan förberedas i samma typ av flaska kommer innehållet i paracetamolpreparatet att överföras till en standard 100cc plastflaska för IV-infusioner, som kommer att märkas med patientens namn och ID-nummer, med läkemedlet till administreras märkt acetaminophen/placebo (inklusive båda namnen) och med tilldelningsnumret för randomiseringen. Beredningen av acetaminophen-plastkolven kommer inte att kunna skiljas från placebo-plastkolven. Eftersom interventionen kommer att pågå i 48 timmar skickas 8 plastflaskor med läkemedlet direkt till den kliniska sjuksköterska som ansvarar för administreringen av läkemedlet på den allmänna avdelningen.

Placebo - kontrollgrupp - Placebo kommer att beredas med samma plastkolv som används i paracetamolgruppen. I placebogruppen kommer den att fyllas med 100 cc saltlösning och kommer att ha samma etikett som paracetamolgruppen, därför kommer de inte att kunna skiljas från varandra. När det gäller placebogruppen kommer 8 plastflaskor med placebo att skickas direkt till den kliniska sjuksköterska som ansvarar för administreringen av läkemedlet på den allmänna avdelningen.

Andra behandlingar - Eftersom forskargruppen vill bedöma effekten av denna intervention i den verkliga kliniska miljön, kommer behandlande kliniker att tillåtas läggas till enligt klinisk bedömning. Icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAIDS), steroider, antikonvulsiva medel eller andra adjuvanser kan tillsättas.

Randomisering - Efter informerat samtycke kommer kvalificerade patienter att randomiseras i två armar: (A) paracetamol eller (B) placebo. Randomiseringsproceduren kommer att utföras av institutionens farmaceut med hjälp av en webbaserad randomiseringsmjukvaruplattform speciellt utformad för att stödja datainsamling för forskningsstudier (Research Electronic Data Capture, REDCap®), plattform som tillhandahåller automatiserade exportprocedurer för nedladdning av data. Randomiseringen kommer att utföras efter en stratifierad blockrandomisering, med block med 4 eller 6 patienter, bland vilka 50% av varje block kommer att få placebo och 50% kommer att få acetaminophen. Studien kommer att vara blind med randomiseringsdöljande. När farmaceuten har identifierat den tilldelade armen för den inskrivna patienten, kommer totalt 8 identiska plastflaskor att beredas i apotekstjänsten, med en total mängd på 100 ml volym var och en märkt enligt tidigare beskrivning. För arm (A) kommer IV paracetamol att beredas, för arm (B) kommer IV saltlösning att beredas. De åtta plastflaskorna kommer att levereras till den allmänna avdelningen och de kliniska sjuksköterskorna kommer att ansvara för administreringen av infusionerna under den 48 timmar långa studieperioden. Försiktighetsåtgärder kommer att vidtas för att säkerställa att behandlande läkare, kliniska sjuksköterskor, datainsamlare, databedömare, patienter och forskare kommer att vara blinda för patienttilldelning.

Uppföljning och datainsamling - Patienterna kommer att uppmanas att fylla i ett frågeformulär för baslinjebedömning och sedan två andra frågeformulär 24 och 48 timmar efter inskrivningen. Frågeformulären valdes ut för att bedöma de primära och sekundära utfallen och variablerna som kan påverka patienternas smärtupplevelse. Vi inkluderade en mängd frågeformulär och instrument för att bedöma behörighetskriterier, de primära och sekundära resultaten och möjliga påverkansmodifierare, inklusive instrument för att bedöma delirium (Memorial Delirium [MDAS]), smärta (Verbal Numerical Rating Scale [VNRS] och Visual Analog Scale [VAS]), användning av analgesi före inläggning, alkohol- och drogkonsumtion, risk för kemisk coping, symtom, psykisk ångest (Hospital Anxiety Depression Scale [HADS]), livskvalitet och symtom associerade med deras nuvarande sjukhusvistelse.

Datainsamling och hantering Provstorlek - För att uppskatta urvalsstorleken beslutade vi att använda strategin att identifiera den minsta kliniskt viktiga skillnaden (MCID) i smärta enligt ESAS-skalan, som utvärderar smärta på en skala från 0 till 10, liknande VNRS, som vi kommer att använda som vårt huvudsakliga resultat. MCID definieras som "den minsta förändringen i en mätning som betyder en viktig skillnad i en patients symtom". I en studie utförd av Farrar, et al, definierades MCID för smärta som 2 poäng, vilket utvärderades under en kort uppföljningsperiod på sjukhuset, ett scenario som liknar det i vår studie. I en annan studie, utförd av Hui, et al, publicerad 2015, utvärderades olika metoder för att fastställa MCID. I den studien, med användning av den ankarbaserade metoden genom beräkning av ROC-kurvan, upptäcktes att en förbättring av smärtintensiteten med 1 poäng på ESAS-skalan identifierades av patienter som en kliniskt signifikant förbättring, dvs. patienter upptäcker 1 poäng på ESAS-skalan. ESAS-skalan som en förbättring av smärtkontroll, skala liknande VNRS. I denna studie var standardavvikelsen för smärtpoängen 3 poäng, i likhet med vad som konstaterats i tidigare studier. Med andra liknande strategier identifierades en skillnad mellan 1 och 2 poäng som kliniskt signifikant. I denna studie gjordes dock smärtbedömningen polikliniskt och med 3 veckors skillnad mellan den första och den sista bedömningen.

I ett opublicerat urval av 100 avancerade cancerpatienter bedömda i vår PC-enhet fann vi att medelintensiteten av smärta med hjälp av VNRS bland patienter med måttlig till svår smärta var 5,8 poäng med en standardavvikelse (SD) på 1,7 poäng.

Från data som erhållits från tidigare publikationer, med tanke på en alfa på 0,025, med en potens av 0,8, uppskattade vi att ett urval av 112 patienter skulle krävas, med 56 patienter i varje grupp för att upptäcka en skillnad på 1 poäng i smärtintensitet mellan grupper, med en standardavvikelse (SD) på 1,7. Dessa antaganden stöds av följande skäl:

Eftersom en skillnad på 1 poäng anses vara vad som kliniskt definieras som signifikant, så vi bör försöka upptäcka en skillnad som är större än så.

Eftersom vi rapporterade ett SD på 1,7 i den initiala smärtskalan i ett urval av cancerpatienter på vår enhet.

På så sätt skulle utredarna kunna rekommendera att inte använda intravenös paracetamol, vilket skulle generera en indirekt rekommendation att inte använda oralt paracetamol till patienter med måttlig till svår akut smärta i samband med cancer. Detta har inte bara en ekonomisk inverkan, utan kan också påverka välbefinnandet för patienter som ibland har en stor farmakologisk börda, i samband med lågt oralt intag och frekvent illamående och kräkningar.