Utilidad del paracetamol asociado con opioides fuertes para el dolor agudo en pacientes con cáncer

Este es un ensayo clínico aleatorizado, controlado, doble ciego, de grupos paralelos y de un solo centro. Este estudio recibió la aprobación ética del Comité de Ética de la Pontificia Universidad Católica de Chile (ID #180328004). El protocolo del estudio se diseñó utilizando las recomendaciones de la declaración de los Estándares consolidados de informes de ensayos (CONSORT).

El escenario de este estudio es la Sala de Medicina Interna General de un hospital universitario de tercer nivel (UC Christus Clinical Hospital) donde se reclutarán pacientes.

La hipótesis de este estudio es que en pacientes oncológicos hospitalizados mayores de 18 años, el manejo del dolor agudo con opioides fuertes más paracetamol intravenoso no es superior al uso de opioides fuertes solos.

Participantes Pacientes de 18 años o más, diagnosticados con cáncer e ingresados ​​en el Hospital Clínico UC Christus de cualquier etnia o nacionalidad con dolor moderado a severo. Todos los participantes en el estudio firmarán un formulario de consentimiento informado.

Tratamientos Administración de opioides: antes de comenzar el estudio, se implementará en toda la institución un protocolo estandarizado de manejo del dolor para pacientes con cáncer con dolor moderado a intenso. En este protocolo, el equipo de la sala iniciará un protocolo analgésico estándar (opiáceos fuertes programados más dosis de rescate, como morfina, metadona o fentanilo) al momento de la admisión para garantizar que todos los pacientes con cáncer con dolor moderado a intenso tengan una adecuada esquema analgésico para el control del dolor independientemente de la inscripción en el estudio. Brevemente, los pacientes con cáncer con dolor de moderado a severo que no han recibido opioides comenzarán con morfina, metadona o fentanilo programados mediante infusión continua más dosis de rescate. Se recomendarán las dosis estándar, pero estas dosis podrían modificarse mediante el tratamiento de los médicos de acuerdo con el juicio clínico. Para los pacientes con uso previo de opiáceos, los médicos de sala o de tratamiento podrían comenzar una infusión continua programada de metadona o morfina o fentanilo aumentando la dosis previa de opiáceos. Se recomendará la consulta temprana a los médicos de cuidados paliativos para esta población.

Acetaminofeno - grupo experimental - El acetaminofeno intravenoso generalmente se administra en una solución de 100 cc que se prepara en una botella de vidrio transparente. Como el placebo no se puede preparar en el mismo tipo de frasco, el contenido de la preparación de paracetamol se traspasará a un frasco de plástico estándar de 100 cc para infusiones IV, que se etiquetará con el nombre y número de DNI del paciente, con el fármaco a ser administrado acetaminofén/placebo etiquetado (incluyendo ambos nombres) y con el número de asignación para la aleatorización. La preparación del frasco de plástico de paracetamol será indistinguible del frasco de plástico de placebo. Como la intervención tendrá una duración de 48 horas, se enviarán 8 frascos de plástico con el fármaco directamente a la enfermera clínica encargada de la administración del fármaco en planta general.

Placebo - grupo de control - El placebo se preparará usando el mismo frasco de plástico que se usó en el grupo de paracetamol. En el grupo de placebo se llenará con 100 cc de solución salina y tendrá la misma etiqueta que el grupo de acetaminofeno, por lo que serán indistinguibles entre sí. En el caso del grupo placebo, se enviarán 8 frascos de plástico con el placebo directamente a la enfermera clínica encargada de la administración del fármaco en planta general.

Otros tratamientos: dado que el grupo de investigación desea evaluar el impacto de esta intervención en el entorno clínico real, se permitirá que se agreguen médicos tratantes de acuerdo con el juicio clínico. Se pueden agregar antiinflamatorios no esteroideos (AINE), esteroides, anticonvulsivos u otros adyuvantes.

Aleatorización: después del consentimiento informado, los pacientes elegibles se asignarán al azar a dos brazos: (A) acetaminofén o (B) placebo. El procedimiento de aleatorización será realizado por el farmacéutico de la institución utilizando una plataforma de software de aleatorización basada en la web diseñada específicamente para respaldar la recopilación de datos para estudios de investigación (Research Electronic Data Capture, REDCap®), plataforma que proporciona procedimientos de exportación automatizados para descargas de datos. La aleatorización se realizará siguiendo una aleatorización por bloques estratificados, con bloques de 4 o 6 pacientes entre los que el 50% de cada bloque recibirá placebo y el 50% recibirá paracetamol. El estudio será ciego con ocultamiento de la aleatorización. Una vez que el farmacéutico haya identificado el brazo asignado al paciente inscrito, se prepararán en el servicio de farmacia un total de 8 frascos de plástico idénticos, con una cantidad total de 100ml de volumen cada uno y cada uno etiquetado como se ha descrito anteriormente. Para el brazo (A), se preparará paracetamol IV, para el brazo (B), se preparará solución salina IV. Los ocho frascos de plástico serán entregados en planta general y las enfermeras clínicas serán las encargadas de administrar las infusiones durante las 48 horas del estudio. Se tomarán precauciones para garantizar que los médicos tratantes, las enfermeras clínicas, los recolectores de datos, los adjudicadores de datos, los pacientes y los investigadores estén ciegos a la asignación de pacientes.

Seguimiento y recopilación de datos: se les pedirá a los pacientes que completen un cuestionario de evaluación inicial y luego otros dos cuestionarios a las 24 y 48 horas después de la inscripción. Los cuestionarios fueron seleccionados buscando evaluar los resultados primarios y secundarios y las variables que podrían impactar la experiencia del dolor de los pacientes. Incluimos una variedad de cuestionarios e instrumentos para evaluar los criterios de elegibilidad, los resultados primarios y secundarios y los posibles modificadores del afecto, incluidos instrumentos para evaluar el delirio (Memorial Delirium [MDAS]), el dolor (Verbal Numerical Rating Scale [VNRS] y Visual Analog Scale [EVA]), uso de analgesia previa al ingreso, consumo de alcohol y drogas, riesgo de afrontamiento químico, síntomas, malestar psicológico (Hospital Anxiety Depression Scale [HADS]), calidad de vida y síntomas asociados a su hospitalización actual .

Recopilación y manejo de datos Tamaño de la muestra - Para estimar el tamaño de la muestra, decidimos utilizar la estrategia de identificar la diferencia mínima clínicamente importante (MCID) en el dolor según la escala ESAS, que evalúa el dolor en una escala de 0 a 10, similar a el VNRS, que utilizaremos como resultado principal. El MCID se define como "el cambio más pequeño en una medida que significa una diferencia importante en los síntomas de un paciente". En un estudio realizado por Farrar, et al, el MCID para el dolor se definió como 2 puntos, el cual se evaluó en un corto período de seguimiento hospitalario, escenario similar al de nuestro estudio. En otro estudio, realizado por Hui, et al , publicado en 2015, se evaluaron diferentes métodos para establecer MCID. En ese estudio, utilizando el método basado en el ancla a través del cálculo de la curva ROC, se reconoció que una mejora en la intensidad del dolor de 1 punto en la escala ESAS fue identificada por los pacientes como una mejora clínicamente significativa, es decir, los pacientes detectan 1 punto en la escala ESAS como mejoría en el control del dolor, escala similar a la VNRS. En este estudio la desviación estándar para la puntuación del dolor fue de 3 puntos, similar a lo encontrado en estudios previos. Usando otras estrategias similares, una diferencia entre 1 y 2 puntos se identificó como clínicamente significativa. Sin embargo, en este estudio la valoración del dolor se realizó de forma ambulatoria y con una diferencia de 3 semanas entre la primera y la última valoración.

En una muestra no publicada de 100 pacientes oncológicos avanzados evaluados en nuestra unidad de AP, encontramos que la intensidad media del dolor mediante la VNRS entre pacientes con dolor moderado-severo fue de 5,8 puntos con una desviación estándar (DE) de 1,7 puntos.

A partir de los datos obtenidos de publicaciones anteriores, considerando un alfa de 0,025, con una potencia de 0,8, estimamos que se necesitaría un tamaño de muestra de 112 pacientes, con 56 pacientes en cada grupo para detectar una diferencia de 1 punto en la intensidad del dolor entre los grupos, con una desviación estándar (DE) de 1,7. Estas suposiciones están respaldadas por las siguientes razones:

Debido a que una diferencia de 1 punto se considera lo que clínicamente se define como significativo, entonces debemos intentar detectar una diferencia mayor que eso.

Porque reportamos una DE de 1,7 en la escala de dolor inicial en una muestra de pacientes oncológicos de nuestra unidad.

De esta forma, los investigadores podrían recomendar no usar paracetamol intravenoso, lo que generaría una recomendación indirecta de no usar paracetamol oral en pacientes con dolor agudo moderado a severo asociado con el cáncer. Esto no solo tiene un impacto económico, sino que también podría afectar el bienestar de los pacientes que en ocasiones se encuentran en una gran carga farmacológica, en el contexto de una baja ingesta oral y frecuentes náuseas y vómitos.