Užitečnost acetaminofenu spojeného se silnými opioidy pro akutní bolest u pacientů s rakovinou

Toto je randomizovaná, kontrolovaná, dvojitě zaslepená, paralelní skupina, klinická studie s jedním centrem. Tato studie získala etické schválení Etickou komisí Pontificia Universidad Católica de Chile (ID #180328004). Protokol studie byl navržen s využitím doporučení prohlášení Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT).

Prostředí této studie je oddělení všeobecného interního lékařství univerzitní nemocnice terciární úrovně (UC Christus Clinical Hospital), kde budou pacienti přijímáni.

Hypotézou této studie je, že u hospitalizovaných onkologických pacientů starších 18 let není léčba akutní bolesti silnými opioidy plus intravenózním paracetamolem lepší než užívání samotných silných opioidů.

Účastníci Pacienti ve věku 18 let nebo starší, s diagnózou rakoviny a přijatí do UC Christus Clinical Hospital jakéhokoli etnika nebo národnosti se středně silnou až silnou bolestí. Všichni účastníci studie podepíší informovaný souhlas.

Léčba Podávání opiátů – Před zahájením studie bude v celé instituci implementován standardizovaný protokol zvládání bolesti u pacientů s rakovinou se střední až silnou bolestí. V tomto protokolu zahájí tým oddělení při příjmu standardní analgetický protokol (plánované silné opioidy plus záchranné dávky, jako je morfin, metadon nebo fentanyl), aby bylo zajištěno, že všichni pacienti s rakovinou se středně silnou až silnou bolestí budou mít adekvátní analgetické schéma pro kontrolu bolesti bez ohledu na zařazení do studie. Stručně řečeno, u pacientů s rakovinou se střední až silnou bolestí, kteří dosud neužívali opioidy, bude zahájena plánovaná léčba morfiem, metadonem nebo fentanylem kontinuální infuzí plus záchranné dávky. Budou doporučeny standardní dávky, ale tyto dávky mohou být změněny ošetřujícím lékařem podle klinického úsudku. U pacientů s předchozím užíváním opioidů by mohli ošetřovatelé na oddělení nebo ošetřující lékaři zahájit plánovanou kontinuální infuzi metadonu nebo morfinu nebo fentanylu se zvýšením předchozí dávky opioidu. U této populace bude doporučena včasná konzultace s lékaři paliativní péče.

Acetaminofen - experimentální skupina - Intravenózní acetaminofen se obvykle dodává ve 100 ccm roztoku, který se připravuje v průhledné skleněné lahvičce. Vzhledem k tomu, že placebo nelze připravit ve stejném typu lahvičky, bude obsah přípravku s paracetamolem přemístěn do standardní 100cc plastové baňky pro IV infuze, která bude označena jménem a identifikačním číslem pacienta s lékem. být podán označený acetaminofen/placebo (včetně obou jmen) a s přiděleným číslem pro randomizaci. Příprava plastové baňky s paracetamolem bude k nerozeznání od plastové baňky s placebem. Vzhledem k tomu, že intervence bude trvat 48 hodin, bude zasláno 8 plastových baněk s lékem přímo klinické sestře pověřené podáváním léku na všeobecném oddělení.

Placebo - kontrolní skupina - Placebo bude připraveno za použití stejné plastové baňky jako ve skupině s acetaminofenem. Ve skupině s placebem bude naplněna 100 ccm fyziologického roztoku a bude mít stejné označení jako skupina s paracetamolem, proto budou od sebe k nerozeznání. V případě skupiny s placebem bude 8 plastových baněk s placebem zasláno přímo klinické sestře, která má na starosti podávání léku na všeobecném oddělení.

Jiná léčba – Jelikož chce výzkumná skupina posoudit dopad této intervence v reálném klinickém prostředí, bude možné přidat ošetřující lékaře na základě klinického posouzení. Mohou být přidány nesteroidní protizánětlivé látky (NSAIDS), steroidy, antikonvulziva nebo jiná adjuvancia.

Randomizace – Po informovaném souhlasu budou způsobilí pacienti randomizováni do dvou ramen: (A) acetaminofen nebo (B) placebo. Randomizační proceduru provede lékárník instituce pomocí webové randomizační softwarové platformy speciálně navržené pro podporu sběru dat pro výzkumné studie (Research Electronic Data Capture, REDCap®), platformy, která poskytuje automatizované exportní procedury pro stahování dat. Randomizace bude provedena po stratifikované blokové randomizaci s bloky 4 nebo 6 pacientů, z nichž 50 % z každého bloku dostane placebo a 50 % acetaminofen. Studie bude slepá s náhodným utajením. Jakmile lékárník identifikuje přidělenou paži zapsaného pacienta, bude v lékárenské službě připraveno celkem 8 stejných plastových baněk, každá o celkovém objemu 100 ml a každá bude označena výše popsaným způsobem. Pro rameno (A) bude připraven IV acetaminofen, pro rameno (B) bude připraven IV fyziologický roztok. Osm plastových lahví bude doručeno na všeobecné oddělení a klinické sestry budou mít na starosti podávání infuzí během 48 hodin studijního období. Budou přijata preventivní opatření, aby se zajistilo, že ošetřující lékaři, klinické sestry, sběratelé dat, rozhodci o datech, pacienti a výzkumní pracovníci budou slepí k přidělování pacientů.

Sledování a sběr dat – Pacienti budou požádáni, aby vyplnili dotazník pro základní hodnocení a poté dva další dotazníky 24 a 48 hodin po zařazení. Dotazníky byly vybrány s cílem posoudit primární a sekundární výsledky a proměnné, které by mohly ovlivnit prožívání bolesti pacientů. Zahrnuli jsme různé dotazníky a nástroje pro posouzení kritérií způsobilosti, primárních a sekundárních výsledků a možných modifikátorů vlivu, včetně nástrojů pro hodnocení deliria (Memorial Delirium [MDAS]), bolesti (Verbal Numerical Rating Scale [VNRS] a Visual Analog Scale [VAS]), užívání analgezie před přijetím, konzumace alkoholu a drog, riziko chemického zvládání, symptomy, psychický stres (Hospital Anxiety Depression Scale [HADS]), kvalita života a symptomy spojené s jejich současnou hospitalizací.

Sběr a správa dat Velikost vzorku – Pro odhad velikosti vzorku jsme se rozhodli použít strategii identifikace minimálního klinicky významného rozdílu (MCID) v bolesti podle škály ESAS, která hodnotí bolest na škále od 0 do 10, podobně jako např. VNRS, kterou použijeme jako hlavní výsledek. MCID je definováno jako „nejmenší změna v měření, která znamená důležitý rozdíl v symptomech pacienta“. Ve studii provedené Farrarem a kol. byla MCID pro bolest definována jako 2 body, které byly vyhodnoceny během krátké doby sledování v nemocnici, což je scénář, který je podobný jako v naší studii. V jiné studii, kterou provedli Hui a kol., publikovaná v roce 2015, byly hodnoceny různé metody pro stanovení MCID. V této studii pomocí metody založené na kotvě prostřednictvím výpočtu ROC křivky bylo zjištěno, že zlepšení intenzity bolesti o 1 bod na stupnici ESAS bylo pacienty identifikováno jako klinicky významné zlepšení, tj. pacienti detekují 1 bod na škála ESAS jako zlepšení kontroly bolesti, škála podobná VNRS. V této studii byla standardní odchylka pro skóre bolesti 3 body, podobně jako v předchozích studiích. Při použití jiných podobných strategií byl rozdíl mezi 1 a 2 body identifikován jako klinicky významný. V této studii však bylo hodnocení bolesti prováděno ambulantně as 3týdenním rozdílem mezi prvním a posledním hodnocením.

V nepublikovaném vzorku 100 pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním hodnocených na naší PC jednotce jsme zjistili, že průměrná intenzita bolesti pomocí VNRS u pacientů se střední až silnou bolestí byla 5,8 bodu se směrodatnou odchylkou (SD) 1,7 bodu.

Z údajů získaných z předchozích publikací, s uvážením alfa 0,025, s mocninou 0,8, jsme odhadli, že bude zapotřebí vzorek o velikosti 112 pacientů, s 56 pacienty v každé skupině k detekci rozdílu 1 bodu v intenzitě bolesti mezi skupiny, se směrodatnou odchylkou (SD) 1,7. Tyto předpoklady jsou podpořeny následujícími důvody:

Protože rozdíl 1 bodu je považován za to, co je klinicky definováno jako významné, měli bychom se pokusit detekovat rozdíl větší.

Protože jsme u vzorku pacientů s rakovinou na naší jednotce uvedli SD 1,7 v počáteční škále bolesti.

Tímto způsobem by vyšetřovatelé mohli doporučit neužívat intravenózní paracetamol, což by vedlo k nepřímému doporučení nepoužívat perorální paracetamol u pacientů se středně těžkou až těžkou akutní bolestí spojenou s rakovinou. To má nejen ekonomický dopad, ale mohlo by to ovlivnit i pohodu pacientů, kteří jsou někdy ve velké farmakologické zátěži v souvislosti s nízkým perorálním příjmem a častou nevolností a zvracením.