Utilité de l'acétaminophène associé à des opioïdes forts pour la douleur aiguë chez les patients cancéreux

Il s'agit d'un essai clinique randomisé, contrôlé, en double aveugle, à groupes parallèles et monocentrique. Cette étude a reçu l'approbation éthique du comité d'éthique de la Pontificia Universidad Católica de Chile (ID #180328004). Le protocole d'étude a été conçu en utilisant les recommandations de la déclaration CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials).

Le cadre de cette étude est le service de médecine interne générale d'un hôpital universitaire de niveau tertiaire (UC Christus Clinical Hospital) où les patients seront recrutés.

L'hypothèse de cette étude est que chez les patients hospitalisés en oncologie âgés de plus de 18 ans, la prise en charge de la douleur aiguë avec des opioïdes forts plus du paracétamol intraveineux n'est pas supérieure à l'utilisation d'opioïdes forts seuls.

Participants Les patients âgés de 18 ans ou plus, diagnostiqués avec un cancer et admis à l'hôpital clinique UC Christus de toute origine ethnique ou nationalité souffrant de douleur modérée à sévère. Tous les participants à l'étude signeront un formulaire de consentement éclairé.

Traitements Administration d'opioïdes - Avant de commencer l'étude, un protocole standardisé de gestion de la douleur pour les patients cancéreux souffrant de douleur modérée à sévère sera mis en œuvre dans l'ensemble de l'établissement. Dans ce protocole, un protocole analgésique standard (opioïdes forts programmés plus doses de secours, comme la morphine, la méthadone ou le fentanyl) sera lancé par l'équipe du service lors de l'admission afin de s'assurer que tous les patients cancéreux souffrant de douleur modérée à sévère auront un traitement adéquat. schéma analgésique pour le contrôle de la douleur indépendamment de l'inscription à l'étude. En bref, les patients cancéreux souffrant de douleurs modérées à sévères et naïfs aux opioïdes commenceront un traitement programmé de morphine, de méthadone ou de fentanyl par perfusion continue plus des doses de secours. Des doses standard seront recommandées, mais ces doses pourraient être modifiées par les cliniciens traitants en fonction du jugement clinique. Pour les patients ayant déjà utilisé des opioïdes, le service ou les cliniciens traitants pourraient commencer une perfusion continue programmée de méthadone ou de morphine ou de fentanyl en augmentant la dose d'opioïde précédente. Une consultation précoce avec des cliniciens en soins palliatifs sera recommandée pour cette population.

Acétaminophène - groupe expérimental - L'acétaminophène intraveineux est généralement livré dans une solution de 100 cc préparée dans une bouteille en verre transparente. Comme le placebo ne peut pas être préparé dans le même type de flacon, le contenu de la préparation d'acétaminophène sera transféré dans un flacon en plastique standard de 100 cc pour perfusion IV, qui sera étiqueté avec le nom et le numéro d'identification du patient, avec le médicament à recevoir de l'acétaminophène/placebo étiqueté (y compris les deux noms) et avec le numéro d'attribution pour la randomisation. La préparation du flacon en plastique d'acétaminophène sera identique à celle du flacon en plastique placebo. Comme l'intervention durera 48 heures, 8 flacons en plastique avec le médicament seront envoyés directement à l'infirmière clinicienne en charge de l'administration du médicament en salle commune.

Placebo - groupe témoin - Le placebo sera préparé à l'aide du même flacon en plastique que celui utilisé dans le groupe acétaminophène. Dans le groupe placebo, il sera rempli de 100 cc de solution saline et aura la même étiquette que le groupe acétaminophène, ils seront donc indiscernables les uns des autres. Dans le cas du groupe placebo, 8 flacons en plastique avec le placebo seront envoyés directement à l'infirmière clinicienne en charge de l'administration du médicament en salle commune.

Autres traitements - Comme le groupe de recherche souhaite évaluer l'impact de cette intervention dans le cadre clinique réel, des cliniciens traitants pourront être ajoutés en fonction du jugement clinique. Des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), des stéroïdes, des anticonvulsivants ou d'autres adjuvants peuvent être ajoutés.

Randomisation - Après consentement éclairé, les patients éligibles seront randomisés en deux bras : (A) acétaminophène ou (B) placebo. La procédure de randomisation sera effectuée par le pharmacien de l'établissement à l'aide d'une plate-forme logicielle de randomisation basée sur le Web spécialement conçue pour prendre en charge la collecte de données pour les études de recherche (Research Electronic Data Capture, REDCap®), plate-forme qui fournit des procédures d'exportation automatisées pour les téléchargements de données. La randomisation sera réalisée suivant une randomisation en blocs stratifiés, avec des blocs de 4 ou 6 patients dont 50% de chaque bloc recevra un placebo et 50% recevront du paracétamol. L'étude sera en aveugle avec dissimulation de la randomisation. Une fois que le pharmacien a identifié le bras attribué au patient inscrit, un total de 8 flacons en plastique identiques seront préparés dans le service de pharmacie, avec un volume total de 100 ml de volume chacun et chacun étiqueté comme décrit précédemment. Pour le bras (A), de l'acétaminophène IV sera préparé, pour le bras (B), une solution saline IV sera préparée. Les huit flacons en plastique seront livrés au service général et les infirmières cliniciennes seront chargées d'administrer les perfusions pendant la période d'étude de 48 heures. Des précautions seront prises pour s'assurer que les médecins traitants, les infirmières cliniciennes, les collecteurs de données, les arbitres de données, les patients et les chercheurs ignorent l'affectation des patients.

Suivi et collecte de données - Les patients seront invités à remplir un questionnaire d'évaluation de base, puis deux autres questionnaires 24 et 48 heures après l'inscription. Les questionnaires ont été sélectionnés en vue d'évaluer les résultats primaires et secondaires et les variables qui pourraient avoir un impact sur l'expérience de la douleur des patients. Nous avons inclus une variété de questionnaires et d'instruments, pour évaluer les critères d'éligibilité, les résultats primaires et secondaires et les modificateurs d'affect possibles, y compris des instruments pour évaluer le délire (Memorial Delirium [MDAS]), la douleur (Verbal Numerical Rating Scale [VNRS] et Visual Analog Scale [EVA]), utilisation d'analgésiques avant l'admission, consommation d'alcool et de drogues, risque d'adaptation chimique, symptômes, détresse psychologique (Hospital Anxiety Depression Scale [HADS]), qualité de vie et symptômes associés à leur hospitalisation actuelle.

Collecte et gestion des données Taille de l'échantillon - Pour estimer la taille de l'échantillon, nous avons décidé d'utiliser la stratégie d'identification de la différence minimale cliniquement importante (MCID) de la douleur selon l'échelle ESAS, qui évalue la douleur sur une échelle de 0 à 10, similaire à le VNRS, que nous utiliserons comme résultat principal. Le MCID est défini comme "le plus petit changement dans une mesure qui signifie une différence importante dans les symptômes d'un patient". Dans une étude menée par Farrar et al, le MCID pour la douleur a été défini comme 2 points, qui a été évalué dans une courte période de suivi à l'hôpital, un scénario similaire à celui de notre étude. Dans une autre étude, menée par Hui et al, publiée en 2015, différentes méthodes d'établissement du MCID ont été évaluées. Dans cette étude, en utilisant la méthode basée sur l'ancrage par le calcul de la courbe ROC, il a été reconnu qu'une amélioration de l'intensité de la douleur de 1 point sur l'échelle ESAS était identifiée par les patients comme une amélioration cliniquement significative, c'est-à-dire que les patients détectent 1 point sur l'échelle ESAS comme une amélioration du contrôle de la douleur, échelle similaire à la VNRS. Dans cette étude, l'écart type pour le score de douleur était de 3 points, comme dans les études précédentes. En utilisant d'autres stratégies similaires, une différence entre 1 et 2 points a été identifiée comme cliniquement significative. Cependant, dans cette étude, l'évaluation de la douleur a été réalisée en ambulatoire et avec un écart de 3 semaines entre la première et la dernière évaluation.

Dans un échantillon non publié de 100 patients atteints d'un cancer avancé évalués dans notre unité de PC, nous avons constaté que l'intensité moyenne de la douleur à l'aide du VNRS chez les patients souffrant de douleur modérée à sévère était de 5,8 points avec un écart-type (SD) de 1,7 point.

A partir des données obtenues des publications antérieures, en considérant un alpha de 0,025, avec une puissance de 0,8, nous avons estimé qu'il faudrait un échantillon de 112 patients, avec 56 patients dans chaque groupe pour détecter une différence de 1 point d'intensité de la douleur entre les groupes, avec un écart-type (ET) de 1,7. Ces hypothèses sont étayées par les raisons suivantes :

Parce qu'une différence de 1 point est considérée comme ce qui est cliniquement défini comme significatif, nous devrions donc essayer de détecter une différence supérieure à cela.

Parce que nous avons rapporté un SD de 1,7 dans l'échelle de douleur initiale dans un échantillon de patients atteints de cancer dans notre unité.

De cette manière, les investigateurs pourraient être en mesure de recommander de ne pas utiliser le paracétamol intraveineux, ce qui générerait une recommandation indirecte de ne pas utiliser le paracétamol oral chez les patients souffrant de douleurs aiguës modérées à sévères associées au cancer. Cela a non seulement un impact économique, mais pourrait également affecter le bien-être des patients qui sont parfois sous une charge pharmacologique importante, dans un contexte de faibles apports oraux et de nausées et vomissements fréquents.