Utilità del paracetamolo associato a oppioidi forti per il dolore acuto nei pazienti oncologici

Questo è uno studio clinico randomizzato, controllato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, a centro singolo. Questo studio ha ricevuto l'approvazione etica dal Comitato Etico della Pontificia Universidad Católica de Chile (ID #180328004). Il protocollo dello studio è stato progettato utilizzando le raccomandazioni della dichiarazione CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials).

L'impostazione di questo studio è il reparto di medicina interna generale di un ospedale universitario di livello terziario (UC Christus Clinical Hospital) dove verranno reclutati i pazienti.

L'ipotesi di questo studio è che nei pazienti oncologici ospedalizzati di età superiore ai 18 anni, la gestione del dolore acuto con oppioidi forti più paracetamolo per via endovenosa non è superiore all'uso di oppioidi forti da soli.

Partecipanti Pazienti di età pari o superiore a 18 anni, con diagnosi di cancro e ricoverati presso l'UC Christus Clinical Hospital di qualsiasi etnia o nazionalità con dolore da moderato a grave. Tutti i partecipanti allo studio firmeranno un modulo di consenso informato.

trattamenti Somministrazione di oppioidi - Prima di iniziare lo studio, in tutta l'istituzione verrà implementato un protocollo standardizzato di gestione del dolore per i pazienti oncologici con dolore da moderato a grave. In questo protocollo, un protocollo analgesico standard (oppioidi forti programmati più dosi di salvataggio, come morfina, metadone o fentanyl) verrà avviato dal team di reparto al momento del ricovero al fine di garantire che tutti i pazienti oncologici con dolore da moderato a grave abbiano un adeguato schema analgesico per il controllo del dolore indipendentemente dall'iscrizione allo studio. In breve, i pazienti oncologici con dolore da moderato a severo che sono naive agli oppioidi inizieranno con morfina programmata, metadone o fentanil mediante infusione continua più dosi di soccorso. Saranno raccomandate dosi standard, ma queste dosi potrebbero essere modificate trattando i medici in base al giudizio clinico. Per i pazienti con precedente uso di oppioidi, i medici di reparto o curanti potrebbero iniziare l'infusione continua programmata di metadone o morfina o fentanil aumentando la precedente dose di oppioidi. Per questa popolazione sarà raccomandata una consultazione precoce con i medici di cure palliative.

Paracetamolo - gruppo sperimentale - Il paracetamolo per via endovenosa viene solitamente somministrato in una soluzione da 100 cc preparata in una bottiglia di vetro trasparente. Poiché il placebo non può essere preparato nello stesso tipo di flacone, il contenuto della preparazione del paracetamolo verrà trasferito in un flacone di plastica standard da 100 cc per infusioni endovenose, che sarà etichettato con il nome e il numero ID del paziente, con il farmaco da essere somministrato con etichetta paracetamolo/placebo (compresi entrambi i nomi) e con il numero di assegnazione per la randomizzazione. La preparazione del pallone di plastica del paracetamolo sarà indistinguibile dal pallone di plastica del placebo. Poiché l'intervento durerà 48 ore, 8 flaconi di plastica con il farmaco verranno inviati direttamente all'infermiere clinico incaricato della somministrazione del farmaco nel reparto generale.

Placebo - gruppo di controllo - Il placebo verrà preparato utilizzando la stessa fiaschetta di plastica utilizzata nel gruppo paracetamolo. Nel gruppo placebo sarà riempito con 100 cc di soluzione salina e avrà la stessa etichetta del gruppo paracetamolo, quindi saranno indistinguibili l'uno dall'altro. Nel caso del gruppo placebo, 8 flaconi di plastica con il placebo verranno inviati direttamente all'infermiere clinico responsabile della somministrazione del farmaco nel reparto generale.

Altri trattamenti - Poiché il gruppo di ricerca desidera valutare l'impatto di questo intervento nel contesto clinico reale, i medici curanti potranno essere aggiunti in base al giudizio clinico. Potrebbero essere aggiunti antinfiammatori non steroidei (FANS), steroidi, anticonvulsivanti o altri coadiuvanti.

Randomizzazione - Dopo il consenso informato, i pazienti idonei saranno randomizzati in due bracci: (A) paracetamolo o (B) placebo. La procedura di randomizzazione sarà eseguita dal farmacista dell'istituto utilizzando una piattaforma software di randomizzazione basata sul web specificamente progettata per supportare la raccolta di dati per studi di ricerca (Research Electronic Data Capture, REDCap®), piattaforma che fornisce procedure di esportazione automatizzate per il download dei dati. La randomizzazione verrà eseguita seguendo una randomizzazione a blocchi stratificati, con blocchi di 4 o 6 pazienti tra i quali il 50% di ciascun blocco riceverà placebo e il 50% riceverà paracetamolo. Lo studio sarà cieco con occultamento della randomizzazione. Una volta che il farmacista ha identificato il braccio assegnato del paziente arruolato, un totale di 8 flaconi di plastica identici saranno preparati nel servizio di farmacia, con una quantità totale di 100 ml di volume ciascuno e ciascuno etichettato come descritto in precedenza. Per il braccio (A), verrà preparato il paracetamolo IV, per il braccio (B), verrà preparata la soluzione salina IV. Le otto fiasche di plastica saranno consegnate al reparto generale e gli infermieri clinici saranno incaricati di somministrare le infusioni durante il periodo di studio di 48 ore. Saranno prese precauzioni per garantire che i medici curanti, gli infermieri clinici, i raccoglitori di dati, i giudici dei dati, i pazienti e i ricercatori siano ciechi rispetto all'assegnazione dei pazienti.

Follow-up e raccolta dati - Ai pazienti verrà chiesto di completare un questionario di valutazione di base e poi altri due questionari a 24 e 48 ore dopo l'arruolamento. I questionari sono stati selezionati cercando di valutare gli esiti primari e secondari e le variabili che potrebbero avere un impatto sull'esperienza del dolore dei pazienti. Abbiamo incluso una varietà di questionari e strumenti, per valutare i criteri di ammissibilità, gli esiti primari e secondari e i possibili modificatori affettivi, inclusi strumenti per valutare il delirio (Memorial Delirium [MDAS]), il dolore (Verbal Numerical Rating Scale [VNRS] e Visual Analog Scale [VAS]), uso di analgesia prima del ricovero, consumo di alcol e droghe, rischio di coping chimico, sintomi, disagio psicologico (Hospital Anxiety Depression Scale [HADS]), qualità della vita e sintomi associati al loro attuale ricovero.

Raccolta e gestione dei dati Dimensione del campione - Per stimare la dimensione del campione, abbiamo deciso di utilizzare la strategia di identificare la minima differenza clinicamente importante (MCID) nel dolore secondo la scala ESAS, che valuta il dolore su una scala da 0 a 10, simile a il VNRS, che useremo come risultato principale. L'MCID è definito come "il più piccolo cambiamento in una misurazione che indica una differenza importante nei sintomi di un paziente". In uno studio condotto da Farrar, et al, l'MCID per il dolore è stato definito come 2 punti, che è stato valutato in un breve periodo di follow-up in ospedale, uno scenario simile a quello del nostro studio. In un altro studio, condotto da Hui, et al, pubblicato nel 2015, sono stati valutati diversi metodi per stabilire MCID. In tale studio, utilizzando il metodo basato sull'ancora attraverso il calcolo della curva ROC, è stato riconosciuto che un miglioramento dell'intensità del dolore di 1 punto sulla scala ESAS è stato identificato dai pazienti come un miglioramento clinicamente significativo, ovvero i pazienti rilevano 1 punto su la scala ESAS come miglioramento del controllo del dolore, scala simile alla VNRS. In questo studio la deviazione standard per il punteggio del dolore era di 3 punti, analogamente a quanto riscontrato negli studi precedenti. Utilizzando altre strategie simili, una differenza tra 1 e 2 punti è stata identificata come clinicamente significativa. Tuttavia, in questo studio la valutazione del dolore è stata eseguita in regime ambulatoriale e con una differenza di 3 settimane tra la prima e l'ultima valutazione.

In un campione non pubblicato di 100 pazienti affetti da cancro avanzato valutati nella nostra unità PC, abbiamo riscontrato che l'intensità media del dolore utilizzando il VNRS tra i pazienti con dolore da moderato a severo era di 5,8 punti con una deviazione standard (SD) di 1,7 punti.

Dai dati ottenuti da pubblicazioni precedenti, considerando un alfa di 0,025, con una potenza di 0,8, abbiamo stimato che sarebbe necessario un campione di 112 pazienti, con 56 pazienti in ciascun gruppo per rilevare una differenza di 1 punto nell'intensità del dolore tra il gruppi, con una deviazione standard (DS) di 1,7. Queste ipotesi sono supportate dai seguenti motivi:

Poiché una differenza di 1 punto è considerata ciò che è clinicamente definito come significativo, dovremmo cercare di rilevare una differenza maggiore di quella.

Perché abbiamo riportato una SD di 1,7 nella scala del dolore iniziale in un campione di malati di cancro nella nostra unità.

In questo modo i ricercatori potrebbero essere in grado di raccomandare di non utilizzare il paracetamolo per via endovenosa, il che genererebbe una raccomandazione indiretta a non utilizzare il paracetamolo per via orale nei pazienti con dolore acuto da moderato a severo associato al cancro. Ciò non ha solo un impatto economico, ma potrebbe anche influire sul benessere dei pazienti che a volte si trovano in un grande carico farmacologico, nel contesto di un basso apporto orale e frequenti nausea e vomito.