Nützlichkeit von Paracetamol in Verbindung mit starken Opioiden für akute Schmerzen bei Krebspatienten

Dies ist eine randomisierte, kontrollierte, doppelblinde, einzelzentrische klinische Studie mit parallelen Gruppen. Diese Studie wurde von der Ethikkommission der Pontificia Universidad Católica de Chile (ID #180328004) ethisch genehmigt. Das Studienprotokoll wurde unter Berücksichtigung der Empfehlungen der Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT)-Erklärung erstellt.

Der Schauplatz dieser Studie ist die Abteilung für Allgemeine Innere Medizin eines Universitätskrankenhauses der Tertiärstufe (UC Christus Clinical Hospital), in der Patienten rekrutiert werden.

Die Hypothese dieser Studie ist, dass bei stationären onkologischen Patienten über 18 Jahren die akute Schmerzbehandlung mit starken Opioiden plus intravenösem Paracetamol der alleinigen Anwendung starker Opioide nicht überlegen ist.

Teilnehmer Patienten ab 18 Jahren, bei denen Krebs diagnostiziert wurde und die in das UC Christus Clinical Hospital aufgenommen wurden, unabhängig von der ethnischen Zugehörigkeit oder Nationalität, mit mäßigen bis starken Schmerzen. Alle Teilnehmer an der Studie müssen eine Einverständniserklärung unterzeichnen.

Behandlungen Opioidverabreichung – Vor Beginn der Studie wird in der gesamten Einrichtung ein standardisiertes Schmerzbehandlungsprotokoll für Krebspatienten mit mittelschweren bis starken Schmerzen eingeführt. In diesem Protokoll wird vom Stationsteam bei der Aufnahme ein Standard-Analgetikaprotokoll (geplante starke Opioide plus Notfalldosen wie Morphin, Methadon oder Fentanyl) begonnen, um sicherzustellen, dass alle Krebspatienten mit mäßigen bis starken Schmerzen eine angemessene erhalten Analgetisches Schema zur Schmerzkontrolle unabhängig von der Studienteilnahme. Kurz gesagt, Krebspatienten mit mäßigen bis starken Schmerzen, die Opioid-naiv sind, werden planmäßig mit Morphin, Methadon oder Fentanyl durch kontinuierliche Infusion plus Notfalldosen begonnen. Es werden Standarddosen empfohlen, diese Dosen können jedoch vom behandelnden Arzt nach klinischem Ermessen geändert werden. Bei Patienten mit vorheriger Anwendung von Opioiden könnten Stations- oder behandelnde Kliniker mit einer planmäßigen Methadon- oder Morphin- oder Fentanyl-Dauerinfusion beginnen, um die vorherige Opioiddosis zu erhöhen. Für diese Patientengruppe wird eine frühzeitige Konsultation von Palliativmedizinern empfohlen.

Paracetamol – experimentelle Gruppe – Intravenöses Paracetamol wird normalerweise in einer 100-ml-Lösung verabreicht, die in einer transparenten Glasflasche zubereitet wird. Da das Placebo nicht in demselben Flaschentyp zubereitet werden kann, wird der Inhalt der Paracetamol-Zubereitung in eine standardmäßige 100-ml-Plastikflasche für intravenöse Infusionen überführt, die mit dem Namen und der ID-Nummer des Patienten beschriftet wird, zusammen mit dem Medikament gekennzeichnetes Paracetamol/Placebo (einschließlich beider Namen) und mit der Zuordnungsnummer für die Randomisierung verabreicht werden. Die Zubereitung der Acetaminophen-Plastikflasche ist nicht von der Placebo-Plastikflasche zu unterscheiden. Da der Eingriff 48 Stunden dauern wird, werden 8 Plastikflaschen mit dem Medikament direkt an die für die Verabreichung des Medikaments zuständige klinische Krankenschwester auf der allgemeinen Station geschickt.

Placebo – Kontrollgruppe – Das Placebo wird unter Verwendung derselben Plastikflasche zubereitet, die in der Paracetamol-Gruppe verwendet wird. In der Placebo-Gruppe wird es mit 100 ml Kochsalzlösung gefüllt und hat das gleiche Etikett wie die Paracetamol-Gruppe, daher sind sie nicht voneinander zu unterscheiden. Im Fall der Placebo-Gruppe werden 8 Plastikflaschen mit dem Placebo direkt an die für die Verabreichung des Medikaments zuständige klinische Krankenschwester auf der allgemeinen Station gesendet.

Andere Behandlungen – Da die Forschungsgruppe die Auswirkungen dieser Intervention im realen klinischen Umfeld bewerten möchte, dürfen behandelnde Kliniker nach klinischem Ermessen hinzugefügt werden. Nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSAIDS), Steroide, Antikonvulsiva oder andere Adjuvantien können hinzugefügt werden.

Randomisierung – Nach Einverständniserklärung werden geeignete Patienten in zwei Arme randomisiert: (A) Paracetamol oder (B) Placebo. Das Randomisierungsverfahren wird vom Apotheker der Einrichtung unter Verwendung einer webbasierten Randomisierungssoftwareplattform durchgeführt, die speziell zur Unterstützung der Datenerfassung für Forschungsstudien entwickelt wurde (Research Electronic Data Capture, REDCap®), eine Plattform, die automatisierte Exportverfahren für Datendownloads bereitstellt. Die Randomisierung erfolgt nach einer stratifizierten Block-Randomisierung mit Blöcken von 4 oder 6 Patienten, von denen 50 % jedes Blocks Placebo und 50 % Paracetamol erhalten. Die Studie wird blind mit Verbergung der Randomisierung durchgeführt. Sobald der Apotheker den zugewiesenen Arm des eingeschriebenen Patienten identifiziert hat, werden im Apothekenservice insgesamt 8 identische Kunststoffflaschen mit einem Gesamtvolumen von jeweils 100 ml vorbereitet und jede wie zuvor beschrieben gekennzeichnet. Für Arm (A) wird i.v. Paracetamol hergestellt, für Arm (B) wird i.v. Kochsalzlösung hergestellt. Die acht Kunststoffflaschen werden an die allgemeine Station geliefert, und die klinischen Krankenschwestern sind für die Verabreichung der Infusionen während des 48-stündigen Studienzeitraums verantwortlich. Es werden Vorkehrungen getroffen, um sicherzustellen, dass behandelnde Ärzte, klinische Krankenschwestern, Datensammler, Datenrichter, Patienten und Forscher blind gegenüber der Patientenzuweisung sind.

Nachsorge und Datenerhebung – Die Patienten werden gebeten, einen Basisbewertungsfragebogen und dann zwei weitere Fragebögen 24 und 48 Stunden nach der Aufnahme auszufüllen. Die Fragebögen wurden ausgewählt, um die primären und sekundären Ergebnisse und Variablen zu bewerten, die sich auf das Schmerzempfinden der Patienten auswirken könnten. Wir schlossen eine Vielzahl von Fragebögen und Instrumenten ein, um Eignungskriterien, die primären und sekundären Ergebnisse und mögliche Affektmodifikatoren zu bewerten, einschließlich Instrumente zur Bewertung von Delirium (Memorial Delirium [MDAS]), Schmerzen (Verbal Numerical Rating Scale [VNRS] und Visual Analog Scale [VAS]), Anwendung von Analgetika vor der Aufnahme, Alkohol- und Drogenkonsum, Risiko einer chemischen Bewältigung, Symptome, psychische Belastung (Hospital Anxiety Depression Scale [HADS]), Lebensqualität und Symptome im Zusammenhang mit ihrem aktuellen Krankenhausaufenthalt.

Datenerhebung und -management Stichprobengröße – Um die Stichprobengröße abzuschätzen, haben wir uns entschieden, die Strategie der Identifizierung des minimalen klinisch bedeutsamen Unterschieds (MCID) bei Schmerzen gemäß der ESAS-Skala zu verwenden, die Schmerzen auf einer Skala von 0 bis 10 bewertet, ähnlich wie die VNRS, die wir als Hauptergebnis verwenden werden. Der MCID ist definiert als „die kleinste Änderung in einer Messung, die einen wichtigen Unterschied in den Symptomen eines Patienten anzeigt“. In einer von Farrar, et al. In einer anderen Studie, die von Hui et al. durchgeführt und 2015 veröffentlicht wurde, wurden verschiedene Methoden zur Feststellung von MCID bewertet. In dieser Studie wurde anhand der ankerbasierten Methode durch die Berechnung der ROC-Kurve erkannt, dass eine Verbesserung der Schmerzintensität um 1 Punkt auf der ESAS-Skala von den Patienten als klinisch signifikante Verbesserung identifiziert wurde, d. h. die Patienten spüren 1 Punkt weiter die ESAS-Skala als Verbesserung der Schmerzkontrolle, Skala ähnlich der VNRS. In dieser Studie betrug die Standardabweichung für den Schmerz-Score 3 Punkte, ähnlich wie in früheren Studien. Unter Verwendung anderer ähnlicher Strategien wurde ein Unterschied zwischen 1 und 2 Punkten als klinisch signifikant identifiziert. In dieser Studie wurde die Schmerzbewertung jedoch ambulant und mit einem Abstand von 3 Wochen zwischen der ersten und der letzten Bewertung durchgeführt.

In einer unveröffentlichten Stichprobe von 100 Krebspatienten im fortgeschrittenen Stadium, die in unserer PC-Einheit untersucht wurden, fanden wir heraus, dass die mittlere Schmerzintensität unter Verwendung des VNRS bei Patienten mit mäßigen bis starken Schmerzen 5,8 Punkte mit einer Standardabweichung (SD) von 1,7 Punkten betrug.

Anhand der aus früheren Veröffentlichungen erhaltenen Daten haben wir unter Berücksichtigung eines Alpha von 0,025 mit einer Trennschärfe von 0,8 geschätzt, dass eine Stichprobengröße von 112 Patienten mit 56 Patienten in jeder Gruppe erforderlich wäre, um einen Unterschied von 1 Punkt in der Schmerzintensität zwischen den zu erkennen Gruppen, mit einer Standardabweichung (SD) von 1,7. Diese Annahmen werden durch folgende Gründe gestützt:

Da ein Unterschied von 1 Punkt als klinisch signifikant angesehen wird, sollten wir versuchen, einen größeren Unterschied zu erkennen.

Weil wir bei einer Stichprobe von Krebspatienten in unserer Abteilung eine SD von 1,7 in der anfänglichen Schmerzskala gemeldet haben.

Auf diese Weise könnten die Forscher in der Lage sein, zu empfehlen, kein intravenöses Paracetamol zu verwenden, was zu einer indirekten Empfehlung führen würde, orales Paracetamol bei Patienten mit mittelschweren bis starken akuten Schmerzen im Zusammenhang mit Krebs nicht zu verwenden. Dies hat nicht nur wirtschaftliche Auswirkungen, sondern könnte im Zusammenhang mit geringer oraler Aufnahme und häufigem Übelkeit und Erbrechen auch das Wohlbefinden von Patienten beeinträchtigen, die teilweise unter einer großen pharmakologischen Belastung stehen.