Nut van paracetamol geassocieerd met sterke opioïden voor acute pijn bij kankerpatiënten

Dit is een gerandomiseerde, gecontroleerde, dubbelblinde klinische studie met parallelle groepen in één centrum. Deze studie kreeg ethische goedkeuring van de ethische commissie van de Pontificia Universidad Católica de Chile (ID #180328004). Het onderzoeksprotocol is ontworpen met behulp van de aanbevelingen van de verklaring Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT).

De setting van deze studie is de afdeling Algemene Interne Geneeskunde van een academisch ziekenhuis op tertiair niveau (UC Christus Clinical Hospital) waar patiënten zullen worden geworven.

De hypothese van deze studie is dat bij gehospitaliseerde oncologiepatiënten ouder dan 18 jaar acute pijnbestrijding met sterke opioïden plus intraveneus paracetamol niet superieur is aan het gebruik van alleen sterke opioïden.

Deelnemers Patiënten van 18 jaar of ouder, gediagnosticeerd met kanker en opgenomen in het UC Christus Clinical Hospital, ongeacht etniciteit of nationaliteit met matige tot ernstige pijn. Allen die deelnemen aan het onderzoek zullen een formulier voor geïnformeerde toestemming ondertekenen.

Behandelingen Toediening van opioïden - Voordat met het onderzoek wordt begonnen, zal een gestandaardiseerd protocol voor pijnbestrijding voor kankerpatiënten met matige tot ernstige pijn in de hele instelling worden geïmplementeerd. In dit protocol wordt door het afdelingsteam bij opname een standaard analgetisch protocol (geplande sterke opioïden plus nooddoses, zoals morfine, methadon of fentanyl) gestart om ervoor te zorgen dat alle kankerpatiënten met matige tot ernstige pijn voldoende pijn krijgen. analgetisch schema voor pijnbestrijding, ongeacht inschrijving in het onderzoek. In het kort gezegd, kankerpatiënten met matige tot ernstige pijn die opioïde-naïef zijn, zullen worden gestart met geplande morfine, methadon of fentanyl door continue infusie plus reddingsdoses. Standaarddoseringen zullen worden aanbevolen, maar deze doseringen kunnen worden gewijzigd door behandelende clinici op basis van klinisch oordeel. Voor patiënten die eerder opioïden hebben gebruikt, kunnen afdelings- of behandelend clinici een geplande continue infusie met methadon, morfine of fentanyl starten, waarbij de eerdere dosis opioïden wordt verhoogd. Vroegtijdig overleg met palliatieve zorg wordt aanbevolen voor deze populatie.

Paracetamol - experimentele groep - Intraveneuze paracetamol wordt meestal geleverd in een oplossing van 100 cc die wordt bereid in een doorzichtige glazen fles. Aangezien de placebo niet in hetzelfde type fles kan worden bereid, wordt de inhoud van het paracetamolpreparaat overgebracht naar een standaard plastic fles van 100 cc voor intraveneuze infusies, die wordt geëtiketteerd met de naam en het ID-nummer van de patiënt, met het geneesmiddel om worden toegediend gelabeld paracetamol/placebo (inclusief beide namen) en met het toewijzingsnummer voor de randomisatie. De voorbereiding van de paracetamol plastic kolf zal niet te onderscheiden zijn van de placebo plastic kolf. Aangezien de interventie 48 uur zal duren, worden 8 plastic flacons met het geneesmiddel rechtstreeks naar de klinisch verpleegkundige gestuurd die verantwoordelijk is voor de toediening van het geneesmiddel op de algemene afdeling.

Placebo - controlegroep - De placebo wordt bereid met dezelfde plastic fles als gebruikt in de paracetamolgroep. In de placebogroep zal het gevuld zijn met 100cc zoutoplossing en hetzelfde label hebben als de paracetamolgroep, daarom zullen ze niet van elkaar te onderscheiden zijn. In het geval van de placebogroep worden 8 plastic flacons met de placebo rechtstreeks naar de klinisch verpleegkundige gestuurd die verantwoordelijk is voor de toediening van het geneesmiddel op de algemene afdeling.

Andere behandelingen - Aangezien de onderzoeksgroep de impact van deze interventie in de echte klinische setting wil beoordelen, mogen behandelende clinici worden toegevoegd op basis van klinisch oordeel. Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's), steroïden, anticonvulsiva of andere hulpstoffen kunnen worden toegevoegd.

Randomisatie - Na geïnformeerde toestemming worden in aanmerking komende patiënten gerandomiseerd in twee armen: (A) paracetamol of (B) placebo. De randomisatieprocedure wordt uitgevoerd door de apotheker van de instelling met behulp van een webgebaseerd randomisatiesoftwareplatform dat speciaal is ontworpen om gegevensverzameling voor onderzoeksstudies te ondersteunen (Research Electronic Data Capture, REDCap®), een platform dat geautomatiseerde exportprocedures biedt voor het downloaden van gegevens. De randomisatie zal worden uitgevoerd volgens een gestratificeerde blokrandomisatie, met blokken van 4 of 6 patiënten, waarvan 50% van elk blok een placebo krijgt en 50% paracetamol. De studie zal blind zijn met verhulling van randomisatie. Zodra de apotheker de toegewezen arm van de geregistreerde patiënt heeft geïdentificeerd, worden er in totaal 8 identieke plastic flacons bereid in de apotheekdienst, met een totale hoeveelheid van 100 ml volume elk en elk geëtiketteerd zoals eerder beschreven. Voor arm (A) wordt IV paracetamol bereid, voor arm (B) wordt IV zoutoplossing bereid. De acht plastic flacons worden afgeleverd op de algemene afdeling en de klinisch verpleegkundigen zullen de leiding hebben over het toedienen van de infusies tijdens de onderzoeksperiode van 48 uur. Er zullen voorzorgsmaatregelen worden genomen om ervoor te zorgen dat behandelend artsen, klinisch verpleegkundigen, gegevensverzamelaars, gegevensbeoordelaars, patiënten en onderzoekers blind zijn voor de toewijzing van patiënten.

Follow-up en gegevensverzameling - Patiënten wordt gevraagd een vragenlijst voor de basislijnbeoordeling in te vullen en vervolgens twee andere vragenlijsten 24 en 48 uur na inschrijving. De vragenlijsten werden geselecteerd om de primaire en secundaire uitkomsten en variabelen te beoordelen die van invloed kunnen zijn op de pijnervaring van patiënten. We hebben een verscheidenheid aan vragenlijsten en instrumenten toegevoegd om geschiktheidscriteria, de primaire en secundaire uitkomsten en mogelijke affectmodifiers te beoordelen, waaronder instrumenten om delirium (Memorial Delirium [MDAS]), pijn (Verbal Numerical Rating Scale [VNRS] en Visual Analog Scale [VAS]), gebruik van analgesie voorafgaand aan opname, alcohol- en drugsgebruik, risico op chemische coping, symptomen, psychische problemen (Hospital Anxiety Depression Scale [HADS]), kwaliteit van leven en symptomen die verband houden met hun huidige ziekenhuisopname.

Gegevensverzameling en -beheer Steekproefomvang - Om de steekproefomvang te schatten, hebben we besloten om de strategie te gebruiken om het minimale klinisch belangrijke verschil (MCID) in pijn te identificeren volgens de ESAS-schaal, die pijn evalueert op een schaal van 0 tot 10, vergelijkbaar met de VNRS, die we als ons belangrijkste resultaat zullen gebruiken. De MCID wordt gedefinieerd als "de kleinste verandering in een meting die een belangrijk verschil in de symptomen van een patiënt aangeeft". In een studie uitgevoerd door Farrar, et al, werd de MCID voor pijn gedefinieerd als 2 punten, die werd geëvalueerd in een korte follow-upperiode in het ziekenhuis, een scenario dat vergelijkbaar is met dat van onze studie. In een ander onderzoek, uitgevoerd door Hui, et al., gepubliceerd in 2015, werden verschillende methoden voor het vaststellen van MCID geëvalueerd. In die studie, waarbij gebruik werd gemaakt van de op anker gebaseerde methode door middel van de berekening van de ROC-curve, werd erkend dat een verbetering van de pijnintensiteit met 1 punt op de ESAS-schaal door patiënten werd geïdentificeerd als een klinisch significante verbetering, d.w.z. patiënten detecteren 1 punt op de ESAS-schaal als verbetering in pijnbestrijding, schaal vergelijkbaar met de VNRS. In deze studie was de standaarddeviatie voor de pijnscore 3 punten, vergelijkbaar met wat in eerdere studies werd gevonden. Met behulp van andere vergelijkbare strategieën werd een verschil tussen 1 en 2 punten geïdentificeerd als klinisch significant. In deze studie werd de pijnbeoordeling echter poliklinisch uitgevoerd en met een verschil van 3 weken tussen de eerste en de laatste beoordeling.

In een niet-gepubliceerde steekproef van 100 kankerpatiënten in een gevorderd stadium die werden beoordeeld in onze pc-eenheid, vonden we dat de gemiddelde pijnintensiteit met behulp van de VNRS bij patiënten met matige tot ernstige pijn 5,8 punten was met een standaarddeviatie (SD) van 1,7 punten.

Op basis van de gegevens verkregen uit eerdere publicaties, rekening houdend met een alfa van 0,025, met een vermogen van 0,8, schatten we dat een steekproef van 112 patiënten nodig zou zijn, met 56 patiënten in elke groep om een ​​verschil van 1 punt in pijnintensiteit tussen de groepen, met een standaarddeviatie (SD) van 1,7. Deze aannames worden ondersteund door de volgende redenen:

Omdat een verschil van 1 punt wordt beschouwd als wat klinisch als significant wordt gedefinieerd, moeten we dus proberen een groter verschil te detecteren.

Omdat we een SD van 1,7 rapporteerden op de initiële pijnschaal in een steekproef van kankerpatiënten op onze afdeling.

Op deze manier zouden de onderzoekers kunnen aanbevelen geen intraveneuze paracetamol te gebruiken, wat een indirecte aanbeveling zou genereren om orale paracetamol niet te gebruiken bij patiënten met matige tot ernstige acute pijn geassocieerd met kanker. Dit heeft niet alleen een economische impact, maar kan ook het welzijn aantasten van patiënten die soms een grote farmacologische belasting hebben, in de context van een lage orale inname en frequente misselijkheid en braken.