静脉注射 T3011 作为单一药物并与晚期实体瘤患者的其他疗法联合使用

纳入标准：

所有受试者必须满足以下纳入标准：

1. 患有以下癌症之一的受试者：

   • 经病理证实、局部复发或转移的实体瘤，包括但不限于NSCLC、肝细胞癌、结直肠癌、卵巢癌和子宫内膜癌（第1 期）。

2. 根据研究者的判断，疾病进展对 SOC 治疗有反应或不太可能对 SOC 治疗有反应。 SOC 可能包括但不限于化学疗法、靶向疗法或免疫疗法。
3. 年满 18 岁或以上。

4. 每个 RECIST 版本 1.1 至少有一个目标病变。

   • 仅当自辐射以来在该部位已明确记录局部放电时，才可将先前受照射的病灶视为目标病灶。

5. 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态 0 - 1。
6. 预期寿命≥12周。
7. 由中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 × 109/L、血小板计数 ≥ 100 × 109/L 和血红蛋白 (Hb) ≥ 8.5 g/dL 定义的适当骨髓功能。
8. 足够的肝功能定义为天冬氨酸氨基转移酶 (AST)/丙氨酸氨基转移酶 (ALT) ≤ 3 × 正常上限 (ULN) 和总胆红素 ≤ 1.5 × ULN（吉尔伯特综合征患者除外，其中总胆红素 < 3.0 mg/dL 是可接受的).
9. 足够的肾功能定义为肌酐清除率 > 50 mL/min，由 Cockcroft-Gault 方程确定。
10. 女性受试者必须通过手术绝育（或有一个通过手术绝育的一夫一妻制伴侣），或绝经后至少 2 年，或承诺使用 2 种可接受的节育形式（定义为使用宫内节育器，一种屏障方法杀精子剂、避孕套、任何形式的激素避孕药或禁欲）在研究期间和最后一剂研究治疗后的 6 个月内。 男性受试者必须绝育（生物学或手术）或承诺在研究期间和最后一剂研究治疗后的 6 个月内使用可靠的避孕方法（含杀精子剂的避孕套）。

11. 育龄妇女 (WCBP) 必须在服用 T3011 后 14 天内在筛选时进行阴性血清妊娠试验，并在 C1D1 给药前进行阴性尿妊娠试验（如果在 C1D1 的前 7 天内完成，则不需要在 C1D1 进行评估） .

    注意：如果女性处于月经后期，未达到绝经后状态（≥ 12 个月连续闭经，除绝经外没有确定原因），并且不是因手术（即切除卵巢、输卵管和/或子宫）或研究者确定的其他原因（例如苗勒管发育不全）。

12. 既往抗癌治疗的最后一次剂量≥ 21 天；放射治疗 > 14 天（先前的局灶性姑息性放射治疗必须在首次研究治疗前至少 1 周完成）；大手术 > 21 天；或在研究治疗首次给药前，在抑制剂半衰期的 5 倍内接受酪氨酸激酶抑制剂治疗的最后一次给药。 检查点抑制剂的最后剂量≥ 14 天，只要治疗相关的毒性消退至 ≤ 1 级。

13. 解决所有先前的抗癌治疗毒性（脱发除外）至≤ CTCAE 5.0 版 1 级。

    注意：在替代疗法中患有免疫介导的内分泌病的受试者符合条件。 具有归因于先前抗癌治疗的毒性并且预计不会解决的受试者，例如铂类治疗后的神经病变或耳毒性，允许注册。 具有其他毒性 > CTCAE 5.0 版 1 级的受试者可在申办者批准的情况下入组。

14. 愿意提供治疗前和治疗后的新鲜肿瘤活检标本，如果肿瘤很容易获得，如评估时间表中所指定。 经医疗监督员批准，受试者无需提供新鲜的肿瘤活检标本即可参与。
15. 能够理解并遵守协议要求。
16. 在执行任何协议指导的筛选程序之前，签署并注明日期的机构审查委员会/独立伦理委员会 (IRB/IEC) 批准了知情同意书 (ICF)。

排除标准：

符合以下任一条件的受试者将被排除在研究之外：

1. 先前接受过另一种 OV（包括 T-VEC）、肿瘤疫苗、细胞疗法或基因疗法的治疗。
2. 先前使用抗 PD-(L)1 单克隆抗体联合 IL-12 进行治疗。
3. 疾病进展迅速的受试者，定义为根据研究者的判断不能耐受至少 8 周的全身抗肿瘤治疗中断的受试者。
4. 既往对抗 PD-(L)1 单克隆抗体不耐受或既往免疫治疗史诱发非感染性肺炎/间质性肺病。
5. 需要使用任何对 HSV 有活性的药物（阿昔洛韦、伐昔洛韦、喷昔洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦、膦甲酸、西多福韦）继续同时进行全身治疗。 允许局部使用抗 HSV 药物。
6. 研究治疗开始前 4 周内接种过减毒活疫苗（接种过灭活疫苗的受试者可以入组）。
7. 原发性或获得性免疫缺陷状态（白血病、淋巴瘤、人类免疫缺陷病毒 [HIV]/获得性免疫缺陷综合征 [AIDS]）。
8. 需要全身治疗的活动性感染。
9. 怀孕或哺乳期。
10. 脾切除术，既往同种异体组织/实体器官移植。

11. 筛查时乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒血清学检测呈阳性。

    • 抗丙型肝炎抗体（抗-HCV）检测呈阳性但 HCV 核糖核酸（RNA）呈阴性的受试者被认为有资格参与该研究。
    • 乙型肝炎感染的受试者（乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 结果阳性）将被排除在外。 过去或已解决 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [HBcAb] 且不存在 HBsAg）的受试者符合条件。
12. 活动性自身免疫性疾病或其他医学病症（例如，活动性间质性肺病/肺炎或湿疹、牛皮癣或其他有临床意义的皮肤病）需要长期全身性类固醇（> 10 毫克/天泼尼松或等效药物）或免疫抑制治疗前 4 周内首次给予研究治疗药物（除非医疗监督员和研究者根据具体情况另有约定）。 允许使用非全身性皮质类固醇（例如局部、吸入）。
13. 患有未经治疗和/或有症状的转移性中枢神经系统 (CNS) 疾病、原发性 CNS 肿瘤、软脑膜疾病或脊髓压迫的受试者。 然而，接受过手术或放疗、疾病稳定且在首次给予研究治疗前至少 4 周使用稳定剂量的皮质类固醇（≤ 10 mg 泼尼松或等效药物）的脑/CNS 转移受试者将有资格。
14. 有另一种原发性恶性肿瘤的病史，但以下情况除外： 1) 患者在接受首次研究治疗之前已经接受了可能治愈的治疗且没有该疾病和复发的证据 3 年； 2) 经过充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌或雀斑，没有恶性证据； 3) 没有疾病证据的原位癌得到充分治疗。
15. 中大量胸腔积液、腹水或心包积液需要药物或医疗干预的受试者。 在与调查员讨论并获得赞助商批准后，受试者可能有资格参加。
16. 筛选期间或给药当天出现不明原因>38.5℃的发热（研究者判断为肿瘤引起发热者可入组），研究者判断为干扰患者参与在患者疗效的研究或评价中。
17. 筛选前 6 个月内有癫痫病史。
18. 筛选时有活动性口腔或皮肤疱疹病变。
19. 计划在研究药物治疗期间接受任何其他抗肿瘤疗法（包括具有抗肿瘤作用的草药疗法）。
20. 充血性心力衰竭（> 纽约心脏协会 II 级）、活动性冠状动脉疾病、3 个月内未评估的新发心绞痛或不稳定型心绞痛（静息时心绞痛症状）或有临床意义的心律失常的病史。
21. 归因于与 HSV-1、IL-12 或抗 PD-1 单克隆抗体或其赋形剂具有相似生物成分的化合物的过敏反应史。
22. 精神疾病史会干扰与试验要求的合作或仍需要药物控制。
23. 签署知情同意书前 6 个月内有药物滥用史（包括酒精）。
24. 研究者认为可能会干扰当前研究的进行和/或解释的其他全身状况或器官异常。