Intravenöse Gabe von T3011 als Einzelwirkstoff und in Kombination mit anderen Therapien bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

Alle Fächer müssen folgende Aufnahmekriterien erfüllen:

1. Patienten mit einer der folgenden Krebsarten:

   • Pathologisch bestätigte, lokal rezidivierende oder metastasierende solide Tumore, einschließlich, aber nicht beschränkt auf NSCLC, hepatozelluläres Karzinom, Darmkrebs, Eierstockkrebs und Endometriumkrebs (Phase 1).

2. Krankheitsprogression oder unwahrscheinliches Ansprechen auf die SOC-Therapie nach Ermessen des Prüfarztes. SOC kann Chemotherapie, zielgerichtete Therapie oder Immuntherapie umfassen, ist aber nicht darauf beschränkt.
3. Alter 18 Jahre oder älter.

4. Mindestens eine Zielläsion gemäß RECIST-Version 1.1.

   • Eine zuvor bestrahlte Läsion kann nur dann als Zielläsion angesehen werden, wenn PD an dieser Stelle seit der Bestrahlung eindeutig dokumentiert wurde.

5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0–1.
6. Lebenserwartung ≥ 12 Wochen.
7. Angemessene Knochenmarkfunktion, definiert durch absolute Neutrophilenzahl (ANC) von ≥ 1,5 × 109/l, Thrombozytenzahl von ≥ 100 × 109/l und Hämoglobin (Hb) von ≥ 8,5 g/dl.
8. Angemessene Leberfunktion, definiert als Aspartataminotransferase (AST)/Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) und Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, bei denen Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dl akzeptabel ist). ).
9. Angemessene Nierenfunktion, definiert als Kreatinin-Clearance > 50 ml/min, bestimmt durch die Cockcroft-Gault-Gleichung.
10. Frauen müssen chirurgisch steril sein (oder einen chirurgisch sterilen monogamen Partner haben) oder mindestens 2 Jahre postmenopausal sein oder sich verpflichten, 2 akzeptable Formen der Empfängnisverhütung zu verwenden (definiert als die Verwendung eines Intrauterinpessars, einer Barrieremethode mit Spermizid, Kondome, jede Form von hormonellen Verhütungsmitteln oder Abstinenz) für die Dauer der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Männliche Probanden müssen für die Dauer der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung steril sein (biologisch oder chirurgisch) oder sich zur Verwendung einer zuverlässigen Methode der Empfängnisverhütung (Kondome mit Spermizid) verpflichten.

11. Frauen im gebärfähigen Alter (WCBP) müssen einen negativen Serum-Schwangerschaftstest beim Screening innerhalb von 14 Tagen nach der Verabreichung von T3011 und einen negativen Urin-Schwangerschaftstest vor der Dosis auf C1D1 haben (Beurteilung nicht erforderlich bei C1D1, wenn sie innerhalb der letzten 7 Tage von C1D1 abgeschlossen wurde) .

    Hinweis: Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (≥ 12 ununterbrochene Monate Amenorrhö ohne erkennbare Ursache außer der Menopause) und aufgrund einer Operation (d. h. Entfernung) nicht dauerhaft unfruchtbar ist von Eierstöcken, Eileitern und/oder Gebärmutter) oder einer anderen Ursache, die vom Untersucher bestimmt wird (z. B. Müller-Agenesie).

12. Letzte Dosis einer vorangegangenen Krebstherapie ≥ 21 Tage; Strahlentherapie > 14 Tage (außer eine vorherige fokale palliative Strahlentherapie muss mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgeschlossen sein); größere Operation > 21 Tage; oder letzte Therapiedosis mit Tyrosinkinase-Inhibitoren innerhalb der 5-fachen Halbwertszeit des Inhibitors vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Letzte Dosis des Checkpoint-Inhibitors ≥ 14 Tage, solange sich die behandlungsbedingten Toxizitäten auf ≤ Grad 1 zurückbilden.

13. Auflösung aller Toxizitäten bei früheren Krebstherapien (außer Alopezie) auf ≤ CTCAE Version 5.0 Grad 1.

    Hinweis: Patienten mit immunvermittelten Endokrinopathien, die eine Substitutionstherapie erhalten, sind teilnahmeberechtigt. Probanden mit Toxizitäten, die der vorherigen Krebstherapie zugeschrieben werden und von denen nicht erwartet wird, dass sie sich zurückbilden, wie z. B. Neuropathie oder Ototoxizität nach einer platinbasierten Therapie, dürfen sich anmelden. Patienten mit anderen Toxizitäten > CTCAE Version 5.0 Grad 1 können mit Zustimmung des Sponsors aufgenommen werden.

14. Bereitschaft zur Bereitstellung frischer Tumorbiopsieproben vor und nach der Behandlung, wenn der Tumor leicht zugänglich ist, wie im Zeitplan der Bewertungen angegeben. Das Subjekt ist zur Teilnahme berechtigt, ohne frische Tumorbiopsieproben mit Genehmigung des medizinischen Monitors bereitzustellen.
15. In der Lage, Protokollanforderungen zu verstehen und einzuhalten.
16. Unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung (ICF), die vom Institutional Review Board/unabhängigen Ethikausschuss (IRB/IEC) genehmigt wurde, bevor protokollgesteuerte Screening-Verfahren durchgeführt werden.

Ausschlusskriterien:

Probanden sind von der Studie auszuschließen, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen:

1. Vorherige Behandlung mit einem anderen OV (einschließlich T-VEC), Tumorimpfstoff, Zelltherapie oder Gentherapie.
2. Vorherige Behandlung mit monoklonalem Anti-PD-(L)1-Antikörper in Kombination mit IL-12.
3. Patienten mit schnell fortschreitender Krankheit, definiert als Patienten, die eine Unterbrechung der systemischen Antitumortherapie für mindestens 8 Wochen nach Einschätzung des Prüfarztes nicht tolerieren können.
4. Frühere Intoleranz gegenüber monoklonalen Anti-PD-(L)1-Antikörpern oder Vorgeschichte einer durch Immuntherapie induzierten nicht-infektiösen Pneumonitis/interstitiellen Lungenerkrankung.
5. Erfordert eine fortgesetzte gleichzeitige systemische Therapie mit jedem gegen HSV wirksamen Arzneimittel (Aciclovir, Valaciclovir, Penciclovir, Famciclovir, Ganciclovir, Foscarnet, Cidofovir). Die topische Anwendung von Medikamenten gegen HSV ist erlaubt.
6. Attenuierte Lebendimpfstoffe innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung (mit inaktivierten Impfstoffen geimpfte Probanden können eingeschlossen werden).
7. Primäre oder erworbene Immunschwächezustände (Leukämie, Lymphom, Humanes Immunschwächevirus [HIV]/erworbenes Immunschwächesyndrom [AIDS]).
8. Aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert.
9. Schwanger oder stillend.
10. Splenektomie, frühere Transplantation allogenen Gewebes/festen Organs.

11. Positiver serologischer Test auf Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus beim Screening.

    • Probanden, die positiv auf Anti-Hepatitis-C-Antikörper (Anti-HCV), aber negativ auf HCV-Ribonukleinsäure (RNA) getestet wurden, gelten als zur Teilnahme an der Studie geeignet.
    • Patienten mit einer Hepatitis-B-Infektion (positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Ergebnis) werden ausgeschlossen. Probanden mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [HBcAb] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt.
12. Aktive Autoimmunerkrankung oder andere Erkrankungen (z. B. aktive interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis oder Ekzem, Psoriasis oder andere klinisch signifikante dermatologische Erkrankungen), die eine chronische systemische Steroidtherapie (> 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) oder eine immunsuppressive Therapie innerhalb von 4 Wochen vor der Behandlung erfordern erste Verabreichung des Studienmedikaments (sofern nicht von Fall zu Fall etwas anderes zwischen dem medizinischen Monitor und dem Prüfarzt vereinbart wurde). Nicht-systemische Kortikosteroide (z. B. topisch, inhalativ) sind erlaubt.
13. Patienten mit unbehandelter und/oder symptomatischer metastasierter Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), primären ZNS-Tumoren, leptomeningealer Erkrankung oder Rückenmarkskompression. Jedoch Patienten mit Hirn-/ZNS-Metastasen, die sich einer Operation oder Strahlentherapie unterzogen haben, deren Krankheit stabil ist und die mindestens 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments eine stabile Kortikosteroiddosis (≤ 10 mg Prednison oder Äquivalent) erhalten haben wird förderfähig sein.
14. Vorgeschichte eines anderen primären bösartigen Tumors, mit Ausnahme der folgenden: 1) der Patient hat sich 3 Jahre vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einer potenziell kurativen Therapie ohne Anzeichen dieser Krankheit und Rezidiv unterzogen; 2) Adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo ohne Hinweise auf Malignität; 3) Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung.
15. Patienten mit mäßigem bis großem Pleuraerguss, Aszites oder Perikarderguss, die eine medikamentöse oder medizinische Intervention benötigen. Das Subjekt kann nach Diskussion mit dem Prüfarzt und Genehmigung des Sponsors zur Teilnahme berechtigt sein.
16. Unerklärtes Fieber > 38,5℃ (Wenn das Fieber nach Einschätzung des Prüfarztes durch den Tumor verursacht wird, kann der Patient aufgenommen werden) tritt während des Untersuchungszeitraums oder am Tag der Verabreichung auf, was nach Einschätzung des Prüfarztes die Teilnahme des Patienten beeinträchtigen würde in der Studie oder Bewertung der Wirksamkeit des Patienten.
17. Vorgeschichte von Anfallsleiden innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
18. Aktive orale oder Hautherpesläsion beim Screening.
19. Planen Sie, während der Behandlung mit dem Studienmedikament eine andere Antitumortherapie (einschließlich einer pflanzlichen Therapie mit Antitumorwirkung) zu erhalten.
20. Anamnestische kongestive Herzinsuffizienz (> New York Heart Association Klasse II), aktive koronare Herzkrankheit, unbewertete neu auftretende Angina innerhalb von 3 Monaten oder instabile Angina (Angina-Symptome im Ruhezustand) oder klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen.
21. Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher biologischer Zusammensetzung wie HSV-1, IL-12 oder monoklonale Anti-PD-1-Antikörper oder deren Hilfsstoffe zurückzuführen sind.
22. Vorgeschichte von psychiatrischen Erkrankungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden oder noch einer Medikationskontrolle bedürfen.
23. Vorgeschichte von Drogenmissbrauch (einschließlich Alkohol) innerhalb von 6 Monaten vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
24. Andere systemische Zustände oder Organanomalien, die nach Meinung des Prüfarztes die Durchführung und/oder Interpretation der aktuellen Studie beeinträchtigen können.