T3011 intravenoso administrado como agente único y en combinación con otra terapia en sujetos con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

Todos los sujetos deben cumplir con los siguientes criterios de inclusión:

1. Sujetos con uno de los siguientes cánceres:

   • Tumores sólidos metastásicos, localmente recurrentes o confirmados patológicamente, incluidos, entre otros, NSCLC, carcinoma hepatocelular, cáncer colorrectal, cáncer de ovario y cáncer de endometrio (Fase 1).

2. Progresión de la enfermedad en o con poca probabilidad de responder a la terapia SOC a discreción del investigador. El SOC puede incluir, entre otros, quimioterapia, terapia dirigida o inmunoterapia.
3. 18 años de edad o más.

4. Al menos una lesión diana según RECIST versión 1.1.

   • Una lesión previamente irradiada se puede considerar como lesión diana solo si se ha documentado inequívocamente la EP en ese sitio desde la radiación.

5. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 - 1.
6. Esperanza de vida ≥ 12 semanas.
7. Función adecuada de la médula ósea definida por un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) de ≥ 1,5 × 109/L, recuento de plaquetas de ≥ 100 × 109/L y hemoglobina (Hb) de ≥ 8,5 g/dL.
8. Función hepática adecuada definida como aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 × límite superior normal (ULN) y bilirrubina total ≤ 1,5 × ULN (excepto sujetos con síndrome de Gilbert, en los que la bilirrubina total < 3,0 mg/dL es aceptable ).
9. Función renal adecuada definida como aclaramiento de creatinina > 50 ml/min determinado por la ecuación de Cockcroft-Gault.
10. Las mujeres deben ser estériles quirúrgicamente (o tener una pareja monógama que sea estéril quirúrgicamente), o tener al menos 2 años de posmenopausia, o comprometerse a usar 2 formas aceptables de control de la natalidad (definidas como el uso de un dispositivo intrauterino, un método de barrera con espermicida, condones, cualquier forma de anticonceptivo hormonal o abstinencia) durante la duración del estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos masculinos deben ser estériles (biológicamente o quirúrgicamente) o comprometerse a usar un método anticonceptivo confiable (preservativos con espermicida) durante la duración del estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.

11. Las mujeres en edad fértil (WCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección dentro de los 14 días posteriores a la administración de la dosis de T3011 y una prueba de embarazo en orina negativa previa a la dosis en C1D1 (no se requiere evaluación en C1D1 si se completó dentro de los 7 días anteriores de C1D1) .

    Nota: Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (≥ 12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que no sea la menopausia) y no es infértil de forma permanente debido a una cirugía (es decir, extirpación de ovarios, trompas de Falopio y/o útero) u otra causa determinada por el investigador (p. ej., agenesia de Müller).

12. Última dosis de terapia anticancerosa anterior ≥ 21 días; radioterapia > 14 días (excepto que la radioterapia paliativa focal previa debe haberse completado al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio); cirugía mayor > 21 días; o última dosis de terapia con inhibidores de la tirosina quinasa dentro de 5 veces la vida media del inhibidor antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Última dosis del inhibidor del punto de control ≥ 14 días, siempre que las toxicidades relacionadas con el tratamiento se resuelvan a ≤ Grado 1.

13. Resolución de todas las toxicidades de la terapia anticancerígena previa (excepto la alopecia) a ≤ CTCAE versión 5.0 Grado 1.

    Nota: los sujetos con endocrinopatías inmunomediadas en terapia de reemplazo son elegibles. Los sujetos con toxicidades atribuidas a la terapia anticancerígena previa y que no se espera que se resuelvan, como neuropatía u ototoxicidad después de la terapia basada en platino, pueden inscribirse. Los sujetos con otras toxicidades > CTCAE versión 5.0 Grado 1 pueden inscribirse con la aprobación del patrocinador.

14. Disposición para proporcionar muestras de biopsia tumoral fresca antes y después del tratamiento, si el tumor es fácilmente accesible, como se especifica en el Programa de evaluaciones. El sujeto es elegible para participar sin proporcionar especímenes de biopsia tumoral frescos, con la aprobación del Monitor Médico.
15. Capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo.
16. Formulario de consentimiento informado (ICF) aprobado por la junta de revisión institucional/comité de ética independiente (IRB/IEC) firmado y fechado antes de realizar cualquier procedimiento de detección dirigido por el protocolo.

Criterio de exclusión:

Los sujetos deben ser excluidos del estudio si cumplen alguno de los siguientes criterios:

1. Tratamiento previo con otro OV (incluyendo T-VEC), vacunas tumorales, terapia celular o terapia génica.
2. Tratamiento previo con anticuerpo monoclonal anti-PD-(L)1 en combinación con IL-12.
3. Sujetos con progresión rápida de la enfermedad, definidos como sujetos que no pueden tolerar la interrupción de la terapia antitumoral sistémica durante al menos 8 semanas, según el criterio del investigador.
4. Intolerancia previa al anticuerpo monoclonal anti-PD-(L)1 o antecedentes de neumonitis no infecciosa/enfermedad pulmonar intersticial inducida por inmunoterapia.
5. Requiere terapia sistémica concurrente continua con cualquier fármaco activo contra el HSV (aciclovir, valaciclovir, penciclovir, famciclovir, ganciclovir, foscarnet, cidofovir). Se permite el uso tópico de medicamentos contra el VHS.
6. Vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio (se pueden inscribir sujetos vacunados con vacunas inactivadas).
7. Estados de inmunodeficiencia primaria o adquirida (leucemia, linfoma, virus de inmunodeficiencia humana [VIH]/síndrome de inmunodeficiencia adquirida [SIDA]).
8. Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
9. Embarazada o lactando.
10. Esplenectomía, trasplante alogénico previo de tejido/órgano sólido.

11. Prueba serológica positiva del virus de la hepatitis B (VHB) o del virus de la hepatitis C en la selección.

    • Los sujetos que dan positivo en la prueba de anticuerpos anti-hepatitis C (anti-VHC) pero negativos en el ácido ribonucleico (ARN) del VHC se consideran elegibles para participar en el estudio.
    • Se excluirán los sujetos con infección de hepatitis B (resultado positivo de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg]). Los sujetos con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [HBcAb] y la ausencia de HBsAg) son elegibles.
12. Enfermedad autoinmune activa u otras afecciones médicas (p. ej., enfermedad pulmonar intersticial activa/neumonitis o eczema, psoriasis u otros trastornos dermatológicos clínicamente significativos) que requieren esteroides sistémicos crónicos (> 10 mg/día de prednisona o equivalente) o terapia inmunosupresora dentro de las 4 semanas previas a la primera administración del tratamiento del estudio (a menos que se acuerde lo contrario entre el Monitor Médico y el Investigador caso por caso). Se permiten los corticosteroides no sistémicos (p. ej., tópicos, inhalados).
13. Sujetos con enfermedad metastásica del sistema nervioso central (SNC) no tratada y/o sintomática, tumores primarios del SNC, enfermedad leptomeníngea o compresión de la médula espinal. Sin embargo, los sujetos con metástasis en el cerebro/SNC que se hayan sometido a cirugía o radioterapia, cuya enfermedad sea estable y que hayan recibido una dosis estable de corticosteroides (≤ 10 mg de prednisona o equivalente) durante al menos 4 semanas antes de la primera administración del tratamiento del estudio será elegible.
14. Antecedentes de otro tumor maligno primario, excepto lo siguiente: 1) el paciente se ha sometido a una terapia potencialmente curativa sin evidencia de esa enfermedad y recurrencia durante 3 años antes de la primera dosis del tratamiento del estudio; 2) Cáncer de piel no melanoma o lentigo tratado adecuadamente sin evidencia de malignidad; 3) Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad.
15. Sujetos con una cantidad moderada a grande de derrame pleural, ascitis o derrame pericárdico que necesitan medicación o intervención médica. El sujeto puede ser elegible para participar luego de una discusión con el investigador y la aprobación del patrocinador.
16. Fiebre >38,5 ℃ sin explicación (si la fiebre es causada por el tumor según el criterio del investigador, el paciente puede inscribirse) ocurre durante el período de selección o el día de la administración, lo que, a juicio del investigador, interferiría con la participación del paciente en el estudio o evaluación de la eficacia del paciente.
17. Antecedentes de trastornos convulsivos en los 6 meses anteriores a la selección.
18. Lesión activa de herpes oral o cutáneo en la selección.
19. Planee recibir cualquier otra terapia antitumoral (incluida la terapia a base de hierbas que tenga efectos antitumorales) durante el tratamiento con el fármaco del estudio.
20. Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva (> clase II de la New York Heart Association), arteriopatía coronaria activa, angina de nueva aparición no evaluada en los últimos 3 meses o angina inestable (síntomas de angina en reposo) o arritmias cardíacas clínicamente significativas.
21. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición biológica similar al VHS-1, IL-12 o anticuerpo monoclonal anti-PD-1 o sus excipientes.
22. Antecedentes de trastornos psiquiátricos que interfieran con la cooperación con los requisitos del ensayo o aún requieran control de medicamentos.
23. Antecedentes de abuso de sustancias (incluido el alcohol) dentro de los 6 meses anteriores a la firma del consentimiento informado.
24. Otras condiciones sistémicas o anormalidades de órganos que, en opinión del Investigador, puedan interferir con la realización y/o interpretación del presente estudio.