T3011 dożylnie podawany jako pojedynczy środek oraz w połączeniu z inną terapią u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

Wszystkie przedmioty muszą spełniać następujące kryteria włączenia:

1. Pacjenci z jednym z następujących nowotworów:

   • Potwierdzone patologicznie, miejscowo nawracające lub przerzutowe guzy lite, w tym między innymi NSCLC, rak wątrobowokomórkowy, rak jelita grubego, rak jajnika i rak endometrium (faza 1).

2. Progresja choroby lub brak odpowiedzi na terapię SOC według uznania badacza. SOC może obejmować między innymi chemioterapię, terapię celowaną lub immunoterapię.
3. Wiek 18 lat lub więcej.

4. Przynajmniej jedna zmiana docelowa na RECIST w wersji 1.1.

   • Zmiany napromieniowane wcześniej można uznać za zmiany docelowe tylko wtedy, gdy od czasu napromieniowania jednoznacznie udokumentowano PD w tym miejscu.

5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1.
6. Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni.
7. Odpowiednia czynność szpiku kostnego określona przez bezwzględną liczbę neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/l, liczbę płytek krwi ≥ 100 × 109/l i stężenie hemoglobiny (Hb) ≥ 8,5 g/dl.
8. Odpowiednia czynność wątroby określona jako aminotransferaza asparaginianowa (AspAT)/aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3 × górna granica normy (GGN) i stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 × GGN (z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta, u których dopuszczalne jest stężenie bilirubiny całkowitej < 3,0 mg/dl) ).
9. Odpowiednia czynność nerek zdefiniowana jako klirens kreatyniny > 50 ml/min, określony za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta.
10. Kobiety muszą być chirurgicznie bezpłodne (lub mieć monogamicznego partnera, który jest chirurgicznie bezpłodny) lub być co najmniej 2 lata po menopauzie lub zobowiązać się do stosowania 2 akceptowalnych form kontroli urodzeń (zdefiniowanych jako stosowanie wkładki wewnątrzmacicznej, metoda barierowa z środki plemnikobójcze, prezerwatywy, jakiekolwiek hormonalne środki antykoncepcyjne lub abstynencja) przez czas trwania badania i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Mężczyźni muszą być bezpłodni (biologicznie lub chirurgicznie) lub zobowiązać się do stosowania niezawodnej metody antykoncepcji (prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym) przez czas trwania badania i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

11. Kobiety w wieku rozrodczym (WCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego w ciągu 14 dni od podania dawki T3011 oraz ujemny wynik testu ciążowego z moczu przed podaniem dawki w C1D1 (ocena nie jest wymagana w C1D1, jeśli została zakończona w ciągu poprzednich 7 dni C1D1) .

    Uwaga: Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli jest po menarchii, nie osiągnęła stanu postmenopauzalnego (≥ 12 kolejnych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie jest trwale bezpłodna z powodu operacji (tj. jajników, jajowodów i/lub macicy) lub inną przyczynę określoną przez badacza (np. agenezja Müllera).

12. Ostatnia dawka wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej ≥ 21 dni; radioterapia > 14 dni (z wyjątkiem wcześniejszej miejscowej radioterapii paliatywnej, która musi być zakończona co najmniej 1 tydzień przed pierwszą dawką badanego leku); duża operacja > 21 dni; lub ostatnia dawka terapii inhibitorami kinazy tyrozynowej w ciągu 5-krotności okresu półtrwania inhibitora przed pierwszą dawką badanego leku. Ostatnia dawka inhibitora punktu kontrolnego ≥ 14 dni, o ile objawy toksyczności związane z leczeniem ustąpią do stopnia ≤ 1.

13. Ustąpienie wszystkich toksyczności wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej (z wyjątkiem łysienia) do poziomu ≤ CTCAE w wersji 5.0 stopnia 1.

    Uwaga: kwalifikują się osoby z endokrynopatiami o podłożu immunologicznym w ramach terapii zastępczej. Pacjenci z toksycznością przypisywaną wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, której nie oczekuje się ustąpienia, taką jak neuropatia lub ototoksyczność po terapii opartej na platynie, mogą się zapisać. Pacjenci z innymi toksycznościami > CTCAE wersja 5.0 Stopień 1 mogą być włączeni za zgodą sponsora.

14. Gotowość do dostarczenia przed i po leczeniu świeżych próbek biopsji guza, jeśli guz jest łatwo dostępny, jak określono w harmonogramie ocen. Uczestnik kwalifikuje się do udziału bez dostarczania świeżych próbek biopsji guza, za zgodą Monitora medycznego.
15. Zdolny do zrozumienia i przestrzegania wymagań protokołu.
16. Podpisany i opatrzony datą formularz świadomej zgody (ICF) zatwierdzony przez instytucjonalną komisję rewizyjną/niezależną komisję etyczną (IRB/IEC) przed wykonaniem jakichkolwiek procedur przesiewowych opartych na protokole.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci mają zostać wykluczeni z badania, jeśli spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów:

1. Wcześniejsze leczenie innym OV (w tym T-VEC), szczepionki przeciwnowotworowe, terapia komórkowa lub terapia genowa.
2. Wcześniejsze leczenie przeciwciałem monoklonalnym anty-PD-(L)1 w połączeniu z IL-12.
3. Pacjenci z szybką progresją choroby, zdefiniowani jako pacjenci, którzy nie tolerują przerwania ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej przez co najmniej 8 tygodni, zgodnie z oceną badacza.
4. Wcześniejsza nietolerancja przeciwciała monoklonalnego anty-PD-(L)1 lub wcześniejsza immunoterapia wywołały niezakaźne zapalenie płuc/śródmiąższową chorobę płuc.
5. Wymaga kontynuacji jednoczesnego leczenia ogólnoustrojowego jakimkolwiek lekiem aktywnym przeciwko HSV (acyklowir, walacyklowir, pencyklowir, famcyklowir, gancyklowir, foskarnet, cydofowir). Dozwolone jest miejscowe stosowanie leków przeciwko HSV.
6. Żywe, atenuowane szczepionki w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania (osobnicy zaszczepieni szczepionkami inaktywowanymi mogą zostać włączeni).
7. Pierwotne lub nabyte stany niedoboru odporności (białaczka, chłoniak, ludzki wirus niedoboru odporności [HIV]/zespół nabytego niedoboru odporności [AIDS]).
8. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
9. Ciąża lub karmienie piersią.
10. Splenektomia, poprzedni allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego.

11. Pozytywny wynik testu serologicznego na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusa zapalenia wątroby typu C podczas badania przesiewowego.

    • Osoby, u których wynik testu na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (anty-HCV) był dodatni, ale ujemny na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV, uznaje się za kwalifikujących się do udziału w badaniu.
    • Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) zostaną wykluczeni. Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B [HBcAb] i brak HBsAg).
12. Czynna choroba autoimmunologiczna lub inne schorzenia (np. czynna śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc lub egzema, łuszczyca lub inne istotne klinicznie zaburzenia dermatologiczne) wymagające przewlekłego ogólnoustrojowego leczenia steroidami (> 10 mg/dobę prednizonu lub równoważne) lub leczenia immunosupresyjnego w ciągu 4 tygodni przed pierwsze podanie badanego leku (chyba, że ​​w każdym indywidualnym przypadku między Monitorem Medycznym a Badaczem uzgodniono inaczej). Dozwolone są nieustrojowe kortykosteroidy (np. miejscowe, wziewne).
13. Osoby z nieleczoną i/lub objawową chorobą ośrodkowego układu nerwowego (OUN) z przerzutami, pierwotnymi guzami OUN, chorobą opon mózgowo-rdzeniowych lub uciskiem rdzenia kręgowego. Jednak pacjenci z przerzutami do mózgu/OUN, którzy przeszli operację lub radioterapię, których choroba jest stabilna i którzy przyjmowali stałą dawkę kortykosteroidów (≤ 10 mg prednizonu lub odpowiednik) przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszym podaniem badanego leku będzie kwalifikować się.
14. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem następujących: 1) pacjent przeszedł terapię potencjalnie leczniczą bez objawów tej choroby i nawrotu przez 3 lata przed podaniem pierwszej dawki badanego leku; 2) Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub soczewica bez cech złośliwości; 3) Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby.
15. Osoby z umiarkowaną lub dużą ilością wysięku opłucnowego, wodobrzuszem lub wysiękiem osierdziowym, które wymagają interwencji medycznej lub leku. Uczestnik może kwalifikować się do udziału po omówieniu z badaczem i zatwierdzeniu przez sponsora.
16. Niewyjaśniona gorączka >38,5 ℃ (Jeżeli zgodnie z oceną badacza gorączka jest spowodowana guzem, pacjent może zostać włączony) występuje w okresie badań przesiewowych lub w dniu podania, co w ocenie badacza mogłoby kolidować z udziałem pacjenta w badaniu lub ocenie skuteczności pacjenta.
17. Historia zaburzeń napadowych w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
18. Aktywna zmiana opryszczkowa jamy ustnej lub skóry podczas badania przesiewowego.
19. Zaplanuj jakąkolwiek inną terapię przeciwnowotworową (w tym terapię ziołową, która ma działanie przeciwnowotworowe) podczas leczenia badanym lekiem.
20. Przebyta zastoinowa niewydolność serca (>klasa II według New York Heart Association), czynna choroba wieńcowa, nieoceniona dławica piersiowa o nowym początku w ciągu 3 miesięcy lub niestabilna dławica piersiowa (objawy dławicy spoczynkowej) lub klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca.
21. Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie biologicznym do przeciwciała monoklonalnego HSV-1, IL-12 lub anty-PD-1 lub ich substancji pomocniczych.
22. Historia zaburzeń psychicznych, które kolidowałyby ze współpracą z wymaganiami badania lub nadal wymagają kontroli leków.
23. Historia nadużywania substancji (w tym alkoholu) w ciągu 6 miesięcy przed podpisaniem świadomej zgody.
24. Inne stany ogólnoustrojowe lub nieprawidłowości narządów, które w opinii badacza mogą zakłócać prowadzenie i/lub interpretację bieżącego badania.