T3011 intraveineux administré en tant qu'agent unique et en association avec d'autres traitements chez des sujets atteints de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

Tous les sujets doivent répondre aux critères d'inclusion suivants :

1. Sujets atteints de l'un des cancers suivants :

   • Tumeurs solides pathologiquement confirmées, localement récurrentes ou métastatiques, y compris, mais sans s'y limiter, le CBNPC, le carcinome hépatocellulaire, le cancer colorectal, le cancer de l'ovaire et le cancer de l'endomètre (phase 1).

2. Progression de la maladie sur ou peu susceptible de répondre au traitement SOC à la discrétion de l'investigateur. La SOC peut inclure, mais sans s'y limiter, la chimiothérapie, la thérapie ciblée ou l'immunothérapie.
3. 18 ans ou plus.

4. Au moins une lésion cible par RECIST version 1.1.

   • Une lésion précédemment irradiée ne peut être considérée comme une lésion cible que si la MP a été documentée sans équivoque sur ce site depuis l'irradiation.

5. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1.
6. Espérance de vie ≥ 12 semaines.
7. Fonction adéquate de la moelle osseuse définie par un nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, un nombre de plaquettes ≥ 100 × 109/L et une hémoglobine (Hb) ≥ 8,5 g/dL.
8. Fonction hépatique adéquate définie comme aspartate aminotransférase (AST)/alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 × limite supérieure de la normale (LSN) et bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN (sauf les sujets atteints du syndrome de Gilbert, où la bilirubine totale < 3,0 mg/dL est acceptable ).
9. Fonction rénale adéquate définie comme une clairance de la créatinine > 50 ml/min, telle que déterminée par l'équation de Cockcroft-Gault.
10. Les sujets féminins doivent être chirurgicalement stériles (ou avoir un partenaire monogame qui est chirurgicalement stérile), ou être ménopausés depuis au moins 2 ans, ou s'engager à utiliser 2 formes acceptables de contraception (définies comme l'utilisation d'un dispositif intra-utérin, une méthode de barrière avec spermicide, préservatifs, toute forme de contraceptifs hormonaux ou abstinence) pendant la durée de l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. Les sujets masculins doivent être stériles (biologiquement ou chirurgicalement) ou s'engager à utiliser une méthode fiable de contrôle des naissances (préservatifs avec spermicide) pendant la durée de l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.

11. Les femmes en âge de procréer (WCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage dans les 14 jours suivant l'administration de T3011 et un test de grossesse urinaire négatif pré-dose sur C1D1 (évaluation non requise à C1D1 si effectuée dans les 7 jours précédents de C1D1) .

    Remarque : Une femme est considérée comme étant en âge de procréer si elle est postménarchée, n'a pas atteint un état postménopausique (≥ 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause) et n'est pas définitivement infertile en raison d'une intervention chirurgicale (c. des ovaires, des trompes de Fallope et/ou de l'utérus) ou une autre cause déterminée par l'investigateur (par exemple, l'agénésie de Müller).

12. Dernière dose d'un traitement anticancéreux antérieur ≥ 21 jours ; radiothérapie > 14 jours (sauf si la radiothérapie palliative focale préalable doit avoir été effectuée au moins 1 semaine avant la première dose du traitement à l'étude) ; chirurgie majeure > 21 jours ; ou dernière dose de traitement avec des inhibiteurs de la tyrosine kinase dans les 5 fois la demi-vie de l'inhibiteur avant la première dose du traitement à l'étude. Dernière dose d'inhibiteur de point de contrôle ≥ 14 jours, tant que les toxicités liées au traitement se résorbent à ≤ Grade 1.

13. Résolution de toutes les toxicités antérieures des thérapies anticancéreuses (à l'exception de l'alopécie) à ≤ CTCAE version 5.0 Grade 1.

    Remarque : les sujets atteints d'endocrinopathies à médiation immunitaire sous traitement substitutif sont éligibles. Les sujets présentant des toxicités attribuées au traitement anticancéreux antérieur et qui ne devraient pas disparaître, comme une neuropathie ou une ototoxicité après un traitement à base de platine, sont autorisés à s'inscrire. Les sujets présentant d'autres toxicités > CTCAE version 5.0 Grade 1 peuvent être inscrits avec l'approbation du promoteur.

14. Volonté de fournir des échantillons de biopsie tumorale frais avant et après le traitement, si la tumeur est facilement accessible, comme indiqué dans le calendrier des évaluations. Le sujet est éligible pour participer sans fournir d'échantillons de biopsie tumorale frais, avec l'approbation du moniteur médical.
15. Capable de comprendre et de se conformer aux exigences du protocole.
16. Formulaire de consentement éclairé (ICF) signé et daté par le comité d'examen institutionnel / comité d'éthique indépendant (IRB / IEC) avant que toute procédure de dépistage dirigée par le protocole ne soit effectuée.

Critère d'exclusion:

Les sujets doivent être exclus de l'étude s'ils répondent à l'un des critères suivants :

1. Traitement préalable avec un autre OV (dont T-VEC), vaccins antitumorales, thérapie cellulaire ou thérapie génique.
2. Traitement préalable avec un anticorps monoclonal anti-PD-(L)1 en association avec l'IL-12.
3. Sujets présentant une progression rapide de la maladie, définis comme des sujets qui ne peuvent pas tolérer l'interruption du traitement antitumoral systémique pendant au moins 8 semaines, selon le jugement de l'investigateur.
4. Intolérance antérieure à l'anticorps monoclonal anti-PD-(L)1 ou antécédents de pneumopathie non infectieuse/pneumopathie interstitielle induite par immunothérapie.
5. Nécessite la poursuite d'un traitement systémique concomitant avec tout médicament actif contre le VHS (acyclovir, valaciclovir, penciclovir, famciclovir, ganciclovir, foscarnet, cidofovir). L'utilisation topique de médicaments contre le HSV est autorisée.
6. Vaccins vivants atténués dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude (les sujets vaccinés avec des vaccins inactivés peuvent être recrutés).
7. États d'immunodéficience primaire ou acquise (leucémie, lymphome, virus de l'immunodéficience humaine [VIH]/syndrome d'immunodéficience acquise [SIDA]).
8. Infection active nécessitant un traitement systémique.
9. Enceinte ou allaitante.
10. Splénectomie, greffe allogénique antérieure de tissu/organe solide.

11. Test sérologique positif du virus de l'hépatite B (VHB) ou du virus de l'hépatite C lors du dépistage.

    • Les sujets dont le test est positif pour les anticorps anti-hépatite C (anti-VHC) mais négatifs pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC sont considérés comme éligibles pour participer à l'étude.
    • Les sujets infectés par l'hépatite B (résultat positif à l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg]) seront exclus. Les sujets ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [HBcAb] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles.
12. Maladie auto-immune active ou autres affections médicales (par exemple, maladie pulmonaire interstitielle active/pneumonie ou eczéma, psoriasis ou autres troubles dermatologiques cliniquement significatifs) nécessitant une corticothérapie systémique chronique (> 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) ou un traitement immunosuppresseur dans les 4 semaines précédant première administration du traitement de l'étude (sauf accord contraire entre le Moniteur Médical et l'Investigateur au cas par cas). Les corticostéroïdes non systémiques (p. ex., topiques, inhalés) sont autorisés.
13. Sujets atteints d'une maladie du système nerveux central (SNC) métastatique non traitée et/ou symptomatique, de tumeurs primaires du SNC, d'une maladie leptoméningée ou d'une compression de la moelle épinière. Cependant, les sujets présentant des métastases cérébrales/SNC qui ont subi une intervention chirurgicale ou une radiothérapie, dont la maladie est stable et qui ont reçu une dose stable de corticostéroïdes (≤ 10 mg de prednisone ou équivalent) pendant au moins 4 semaines avant la première administration du traitement à l'étude seront éligibles.
14. Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive, à l'exception des cas suivants : 1) le patient a suivi un traitement potentiellement curatif sans preuve de cette maladie et récidive pendant 3 ans avant la première dose du traitement à l'étude ; 2) Cancer de la peau autre que le mélanome ou lentigo correctement traité sans signe de malignité ; 3) Carcinome in situ correctement traité sans signe de maladie.
15. Sujets présentant une quantité modérée à importante d'épanchement pleural, d'ascite ou d'épanchement péricardique qui ont besoin d'un médicament ou d'une intervention médicale. Le sujet peut être éligible pour participer après discussion avec l'investigateur et approbation du sponsor.
16. Une fièvre > 38,5 ℃ inexpliquée (si la fièvre est causée par la tumeur selon le jugement de l'investigateur, le patient peut être inscrit) survient pendant la période de dépistage ou le jour de l'administration, ce qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec la participation du patient dans l'étude ou l'évaluation de l'efficacité du patient.
17. Antécédents de troubles épileptiques dans les 6 mois précédant le dépistage.
18. Lésion active d'herpès oral ou cutané au dépistage.
19. Prévoyez de recevoir toute autre thérapie antitumorale (y compris la phytothérapie ayant des effets antitumoraux) pendant le traitement avec le médicament à l'étude.
20. Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive (> New York Heart Association Class II), maladie coronarienne active, angor d'apparition récente non évalué dans les 3 mois ou angor instable (symptômes angineux au repos), ou arythmies cardiaques cliniquement significatives.
21. Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition biologique similaire à HSV-1, IL-12 ou à un anticorps monoclonal anti-PD-1 ou à leurs excipients.
22. Antécédents de troubles psychiatriques qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai ou qui nécessitent encore le contrôle de la médication.
23. Antécédents de toxicomanie (y compris l'alcool) dans les 6 mois précédant la signature du consentement éclairé.
24. Autres conditions systémiques ou anomalies organiques qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent interférer avec la conduite et/ou l'interprétation de l'étude en cours.