Внутривенное введение T3011 в качестве монотерапии и в сочетании с другими видами терапии у субъектов с запущенными солидными опухолями

Критерии включения:

Все предметы должны соответствовать следующим критериям для включения:

1. Субъекты с одним из следующих видов рака:

   • Патологически подтвержденные, локально рецидивирующие или метастатические солидные опухоли, включая, помимо прочего, НМРЛ, гепатоцеллюлярную карциному, колоректальный рак, рак яичников и рак эндометрия (Фаза 1).

2. Прогрессирование заболевания на фоне терапии SOC или вероятность ее ответа на терапию SOC на усмотрение исследователя. SOC может включать, помимо прочего, химиотерапию, таргетную терапию или иммунотерапию.
3. Возраст 18 лет и старше.

4. По крайней мере одно целевое поражение на RECIST версии 1.1.

   • Раннее облученное поражение можно рассматривать как целевое поражение только в том случае, если после облучения в этом месте была однозначно задокументирована болезнь Паркинсона.

5. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0–1.
6. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель.
7. Адекватная функция костного мозга определяется по абсолютному количеству нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 × 109/л, количеству тромбоцитов ≥ 100 × 109/л и гемоглобину (Hb) ≥ 8,5 г/дл.
8. Адекватная функция печени, определяемая как уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ)/аланинаминотрансферазы (АЛТ) ≤ 3 × верхняя граница нормы (ВГН) и общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин < 3,0 мг/дл является приемлемым). ).
9. Адекватная функция почек определяется как клиренс креатинина > 50 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта.
10. Субъекты женского пола должны быть хирургически стерильны (или иметь моногамного партнера, стерильного хирургически), или находиться в постменопаузе не менее 2 лет, или использовать 2 приемлемые формы контроля над рождаемостью (определяемые как использование внутриматочной спирали, барьерный метод с спермицидов, презервативов, любой формы гормональных контрацептивов или воздержания) на время исследования и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Субъекты мужского пола должны быть бесплодны (биологически или хирургически) или использовать надежный метод контроля рождаемости (презервативы со спермицидом) на время исследования и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.

11. Женщины детородного возраста (WCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови при скрининге в течение 14 дней после введения дозы T3011 и отрицательный тест мочи на беременность перед введением дозы C1D1 (оценка не требуется при C1D1, если она была проведена в течение предыдущих 7 дней после C1D1). .

    Примечание. Женщина считается способной к деторождению, если она находится в постменархальном периоде, не достигла постменопаузального состояния (≥ 12 непрерывных месяцев аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не имеет стойкого бесплодия из-за хирургического вмешательства (т. яичников, фаллопиевых труб и/или матки) или по другой причине, установленной исследователем (например, мюллерова генезия).

12. Последняя доза предыдущей противоопухолевой терапии ≥ 21 дня; лучевая терапия > 14 дней (за исключением того, что предыдущая фокальная паллиативная лучевая терапия должна быть завершена как минимум за 1 неделю до первой дозы исследуемого препарата); обширная хирургия > 21 дня; или последняя доза терапии ингибиторами тирозинкиназы в пределах 5-кратного периода полувыведения ингибитора до первой дозы исследуемого препарата. Последняя доза ингибитора контрольной точки ≥ 14 дней, пока токсичность, связанная с лечением, не уменьшится до ≤ степени 1.

13. Разрешение всех проявлений токсичности предшествующей противоопухолевой терапии (за исключением алопеции) до ≤ CTCAE версии 5.0, степень 1.

    Примечание: право на участие имеют субъекты с иммуноопосредованными эндокринопатиями, получающие заместительную терапию. Субъектам с токсичностью, связанной с предшествующей противоопухолевой терапией, которая, как ожидается, не исчезнет, ​​например, с нейропатией или ототоксичностью после терапии на основе платины, разрешается регистрироваться. Субъекты с другими видами токсичности > CTCAE версии 5.0 класса 1 могут быть зачислены с одобрения спонсора.

14. Готовность предоставить образцы свежей биопсии опухоли до и после лечения, если опухоль легкодоступна, как указано в Графике оценок. Субъект имеет право участвовать без предоставления свежих образцов биопсии опухоли с разрешения Медицинского наблюдателя.
15. Способен понимать и соблюдать требования протокола.
16. Подписанная и датированная институциональная контрольная комиссия/независимый комитет по этике (IRB/IEC) одобрили форму информированного согласия (ICF) перед выполнением любых процедур скрининга, предусмотренных протоколом.

Критерий исключения:

Субъекты должны быть исключены из исследования, если они соответствуют любому из следующих критериев:

1. Предшествующее лечение другим OV (включая T-VEC), противоопухолевыми вакцинами, клеточной терапией или генной терапией.
2. Предшествующее лечение моноклональным антителом против PD-(L)1 в сочетании с IL-12.
3. Субъекты с быстрым прогрессированием заболевания, определяемые как субъекты, которые не могут переносить прерывание системной противоопухолевой терапии в течение по крайней мере 8 недель, согласно решению исследователя.
4. Предыдущая непереносимость моноклонального антитела анти-PD-(L)1 или предшествующая иммунотерапия в анамнезе индуцировали неинфекционный пневмонит/интерстициальное заболевание легких.
5. Требуется постоянная одновременная системная терапия любым препаратом, активным в отношении ВПГ (ацикловир, валацикловир, пенцикловир, фамцикловир, ганцикловир, фоскарнет, цидофовир). Допускается местное применение препаратов против ВПГ.
6. Живые аттенуированные вакцины в течение 4 недель до начала исследуемого лечения (могут быть включены субъекты, вакцинированные инактивированными вакцинами).
7. Первичные или приобретенные иммунодефицитные состояния (лейкемия, лимфома, вирус иммунодефицита человека [ВИЧ]/синдром приобретенного иммунодефицита [СПИД]).
8. Активная инфекция, требующая системного лечения.
9. Беременные или кормящие.
10. Спленэктомия, предшествующая трансплантация аллогенных тканей/солидных органов.

11. Положительный серологический тест на вирус гепатита В (ВГВ) или вирус гепатита С при скрининге.

    • Субъекты с положительным результатом теста на антитела против гепатита С (анти-ВГС), но отрицательный результат на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС считаются подходящими для участия в исследовании.
    • Субъекты с инфекцией гепатита В (положительный результат на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) будут исключены. Субъекты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие основного антитела к гепатиту В [HBcAb] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие.
12. Активное аутоиммунное заболевание или другие медицинские состояния (например, активное интерстициальное заболевание легких/пневмонит или экзема, псориаз или другие клинически значимые дерматологические заболевания), требующие длительного системного стероидного лечения (> 10 мг/сут преднизолона или его эквивалента) или иммуносупрессивной терапии в течение 4 недель до первое введение исследуемого препарата (если иное не согласовано между Медицинским монитором и Исследователем в каждом конкретном случае). Несистемные кортикостероиды (например, местные, ингаляционные) разрешены.
13. Субъекты с нелеченым и/или симптоматическим метастатическим заболеванием центральной нервной системы (ЦНС), первичными опухолями ЦНС, лептоменингеальным заболеванием или компрессией спинного мозга. Тем не менее, субъекты с метастазами в головной мозг/ЦНС, перенесшие операцию или лучевую терапию, чье заболевание стабильно и которые получали стабильную дозу кортикостероидов (≤ 10 мг преднизолона или эквивалента) в течение как минимум 4 недель до первого введения исследуемого лечения. будет иметь право.
14. Наличие в анамнезе другой первичной злокачественной опухоли, за исключением следующего: 1) пациент проходил потенциально излечивающую терапию без признаков этого заболевания и рецидива в течение 3 лет до первой дозы исследуемого препарата; 2) Адекватно пролеченный немеланомный рак кожи или лентиго без признаков злокачественности; 3) Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания.
15. Субъекты с умеренным или большим объемом плеврального выпота, асцита или перикардиального выпота, нуждающиеся в медикаментозном или медицинском вмешательстве. Субъект может иметь право на участие после обсуждения с исследователем и одобрения спонсора.
16. Необъяснимая лихорадка> 38,5 ℃ (если лихорадка вызвана опухолью по мнению исследователя, пациент может быть включен в исследование) возникает во время периода скрининга или в день введения, что, по мнению исследователя, может помешать участию пациента. в исследовании или оценке эффективности пациента.
17. История судорожных расстройств в течение 6 месяцев до скрининга.
18. Активное поражение оральным или кожным герпесом при скрининге.
19. Планируйте получение любой другой противоопухолевой терапии (включая лечение травами, обладающими противоопухолевым действием) во время лечения исследуемым препаратом.
20. Застойная сердечная недостаточность в анамнезе (> класс II по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), активная ишемическая болезнь сердца, неоцененный новый приступ стенокардии в течение 3 месяцев или нестабильная стенокардия (симптомы стенокардии в покое) или клинически значимые сердечные аритмии.
21. Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по биологическому составу с ВПГ-1, ИЛ-12 или моноклональными антителами против PD-1 или их вспомогательными веществами.
22. Психические расстройства в анамнезе, которые мешают сотрудничеству с требованиями исследования или все еще требуют медикаментозного контроля.
23. История злоупотребления психоактивными веществами (включая алкоголь) в течение 6 месяцев до подписания информированного согласия.
24. Другие системные состояния или аномалии органов, которые, по мнению исследователя, могут помешать проведению и/или интерпретации текущего исследования.