T3011 endovenoso somministrato come agente singolo e in combinazione con altre terapie in soggetti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

Tutti i soggetti devono soddisfare i seguenti criteri per l'inclusione:

1. Soggetti con uno dei seguenti tumori:

   • Tumori solidi patologicamente confermati, localmente ricorrenti o metastatici, inclusi, ma non limitati a NSCLC, carcinoma epatocellulare, carcinoma colorettale, carcinoma ovarico e carcinoma endometriale (Fase 1).

2. Progressione della malattia attiva o improbabile che risponda alla terapia SOC a discrezione dello sperimentatore. SOC può includere, ma non è limitato a, chemioterapia, terapia mirata o immunoterapia.
3. Età 18 anni o più.

4. Almeno una lesione target per RECIST versione 1.1.

   • Una lesione precedentemente irradiata può essere considerata come lesione target solo se la PD è stata inequivocabilmente documentata in quel sito dopo la radiazione.

5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1.
6. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane.
7. Adeguata funzionalità del midollo osseo definita da conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, conta piastrinica ≥ 100 × 109/L ed emoglobina (Hb) ≥ 8,5 g/dL.
8. Funzionalità epatica adeguata definita come aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 × limite superiore della norma (ULN) e bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN (ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert, in cui la bilirubina totale < 3,0 mg/dL è accettabile ).
9. Adeguata funzionalità renale definita come clearance della creatinina > 50 ml/min come determinato dall'equazione di Cockcroft-Gault.
10. Le donne devono essere chirurgicamente sterili (o avere un partner monogamo chirurgicamente sterile), o essere in postmenopausa da almeno 2 anni, o impegnarsi a utilizzare 2 forme accettabili di controllo delle nascite (definite come l'uso di un dispositivo intrauterino, un metodo di barriera con spermicida, preservativi, qualsiasi forma di contraccettivo ormonale o astinenza) per la durata dello studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. I soggetti di sesso maschile devono essere sterili (biologicamente o chirurgicamente) o impegnarsi a utilizzare un metodo affidabile di controllo delle nascite (preservativi con spermicida) per la durata dello studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

11. Le donne in età fertile (WCBP) devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo Screening entro 14 giorni dalla somministrazione di T3011 e un test di gravidanza sulle urine negativo prima della dose su C1D1 (valutazione non richiesta a C1D1 se completata entro i 7 giorni precedenti di C1D1) .

    Nota: una donna è considerata potenzialmente fertile se è in postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (≥ 12 mesi continui di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è permanentemente sterile a causa di intervento chirurgico (es. di ovaie, tube di Falloppio e/o utero) o un'altra causa determinata dallo sperimentatore (ad esempio, agenesia mulleriana).

12. Ultima dose della precedente terapia antitumorale ≥ 21 giorni; radioterapia > 14 giorni (eccetto che la precedente radioterapia palliativa focale deve essere stata completata almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio); chirurgia maggiore > 21 giorni; o l'ultima dose di terapia con inibitori della tirosina chinasi entro 5 volte l'emivita dell'inibitore prima della prima dose del trattamento in studio. Ultima dose di inibitore del checkpoint ≥ 14 giorni, a condizione che le tossicità correlate al trattamento si risolvano a ≤ Grado 1.

13. Risoluzione di tutte le precedenti tossicità della terapia antitumorale (ad eccezione dell'alopecia) a ≤ CTCAE versione 5.0 Grado 1.

    Nota: sono ammessi i soggetti con endocrinopatie immuno-mediate in terapia sostitutiva. I soggetti con tossicità attribuite alla precedente terapia antitumorale e di cui non si prevede la risoluzione, come neuropatia o ototossicità dopo terapia a base di platino, possono iscriversi. I soggetti con altre tossicità > CTCAE versione 5.0 Grado 1 possono essere arruolati con l'approvazione dello sponsor.

14. Disponibilità a fornire campioni di biopsia tumorale fresca prima e dopo il trattamento, se il tumore è facilmente accessibile, come specificato nel Programma delle valutazioni. Il soggetto è idoneo a partecipare senza fornire campioni freschi di biopsia del tumore, con l'approvazione del Medical Monitor.
15. In grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo.
16. Modulo di consenso informato (ICF) approvato dal comitato di revisione istituzionale/comitato etico indipendente (IRB/IEC) firmato e datato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura di screening diretta dal protocollo.

Criteri di esclusione:

I soggetti devono essere esclusi dallo studio se soddisfano uno dei seguenti criteri:

1. Precedente trattamento con un altro OV (incluso T-VEC), vaccini tumorali, terapia cellulare o terapia genica.
2. Precedente trattamento con anticorpo monoclonale anti-PD-(L)1 in combinazione con IL-12.
3. Soggetti con rapida progressione della malattia, definiti come soggetti che non possono tollerare l'interruzione della terapia antitumorale sistemica per almeno 8 settimane, secondo il giudizio dello sperimentatore.
4. Pregressa intolleranza all'anticorpo monoclonale anti-PD-(L)1 o precedente anamnesi di polmonite non infettiva/malattia polmonare interstiziale indotta da immunoterapia.
5. Richiede una terapia sistemica concomitante continua con qualsiasi farmaco attivo contro l'HSV (aciclovir, valaciclovir, penciclovir, famciclovir, ganciclovir, foscarnet, cidofovir). È consentito l'uso topico di farmaci contro l'HSV.
6. Vaccini vivi attenuati entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio (possono essere arruolati soggetti vaccinati con vaccini inattivati).
7. Stati di immunodeficienza primaria o acquisita (leucemia, linfoma, virus dell'immunodeficienza umana [HIV]/sindrome da immunodeficienza acquisita [AIDS]).
8. Infezione attiva che richiede un trattamento sistemico.
9. Incinta o in allattamento.
10. Splenectomia, precedente trapianto di tessuto/organo solido allogenico.

11. Test sierologico positivo per virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C allo Screening.

    • I soggetti che risultano positivi per l'anticorpo anti-epatite C (anti-HCV) ma negativi per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV sono considerati idonei a partecipare allo studio.
    • Saranno esclusi i soggetti con infezione da epatite B (risultato positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg]). Sono idonei i soggetti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [HBcAb] e assenza di HBsAg).
12. Malattia autoimmune attiva o altre condizioni mediche (ad esempio, malattia polmonare interstiziale attiva/polmonite o eczema, psoriasi o altri disturbi dermatologici clinicamente significativi) che richiedono steroidi sistemici cronici (> 10 mg/die di prednisone o equivalente) o terapia immunosoppressiva nelle 4 settimane precedenti la prima somministrazione del trattamento in studio (salvo diverso accordo tra il Medical Monitor e lo Sperimentatore caso per caso). Sono consentiti i corticosteroidi non sistemici (p. es., topici, inalatori).
13. Soggetti con malattia metastatica del sistema nervoso centrale (SNC) non trattata e/o sintomatica, tumori primari del SNC, malattia leptomeningea o compressione del midollo spinale. Tuttavia, i soggetti con metastasi cerebrali/SNC sottoposti a intervento chirurgico o radioterapia, la cui malattia è stabile e che hanno assunto una dose stabile di corticosteroidi (≤ 10 mg di prednisone o equivalente) per almeno 4 settimane prima della prima somministrazione del trattamento in studio sarà ammissibile.
14. Storia di un altro tumore maligno primitivo, ad eccezione dei seguenti: 1) il paziente è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa senza evidenza di tale malattia e recidiva per 3 anni prima della prima dose del trattamento in studio; 2) Cancro della pelle non melanoma o lentigo adeguatamente trattati senza evidenza di malignità; 3) Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.
15. Soggetti con quantità da moderata a elevata di versamento pleurico, ascite o versamento pericardico che necessitano di farmaci o intervento medico. Il soggetto può essere idoneo a partecipare dopo la discussione con lo sperimentatore e l'approvazione dello sponsor.
16. Febbre inspiegabile >38,5°C (se la febbre è causata dal tumore secondo il giudizio dello sperimentatore, il paziente può essere arruolato) durante il periodo di screening o il giorno della somministrazione, che a giudizio dello sperimentatore interferirebbe con la partecipazione del paziente nello studio o nella valutazione dell'efficacia del paziente.
17. Storia di disturbi convulsivi entro 6 mesi prima dello screening.
18. Lesione attiva da herpes orale o cutaneo allo Screening.
19. Pianificare di ricevere qualsiasi altra terapia antitumorale (inclusa la terapia a base di erbe con effetti antitumorali) durante il trattamento con il farmaco oggetto dello studio.
20. Storia di insufficienza cardiaca congestizia (> New York Heart Association Classe II), malattia coronarica attiva, angina di nuova insorgenza non valutata entro 3 mesi o angina instabile (sintomi dell'angina a riposo) o aritmie cardiache clinicamente significative.
21. Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione biologica simile all'anticorpo monoclonale anti-HSV-1, IL-12 o anti-PD-1 o ai loro eccipienti.
22. Storia di disturbi psichiatrici che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti della sperimentazione o che richiedono ancora il controllo dei farmaci.
23. Storia di abuso di sostanze (incluso alcol) nei 6 mesi precedenti la firma del consenso informato.
24. Altre condizioni sistemiche o anomalie d'organo che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possono interferire con la conduzione e/o l'interpretazione del presente studio.