本试验的目的是确定瑞戈非尼联合杜瓦鲁单抗 (MEDI4736) 是否安全有效地治疗化疗难治性晚期胆道癌

纳入标准：

• 患者或合法授权代表 (LAR) 理解本研究的能力，以及参与者或 LAR 签署书面知情同意书的意愿
• 可以吞服药片并自行服药
• 在至少一种治疗上取得进展（对先前治疗的类型没有限制）
• 东部合作肿瘤组 (ECOG) 绩效状态 = 0 - 1
• 具有至少 1 个病变的可测量疾病，在基线时符合 RECIST 1.1 目标病变 (TL) 的条件。 先前受过照射的病灶不能被视为靶病灶 (TL)，除非在放射治疗完成后有记录的病灶进展情况
• 经组织学证实的不可切除或转移性肝内/肝外胆管癌或胆囊癌伴影像学进展，且单线治疗/辅助治疗失败
• 至少3个月的预期寿命
• 从与任何先前治疗相关的毒性中恢复到基线或 < 2 级 CTCAE v5.0，除非不良事件 (AE(s)) 在临床上不显着和/或在支持疗法中稳定
• 根据实验室结果，器官功能足够
• 允许与口服抗凝剂（例如华法林、直接凝血酶和因子 Xa 抑制剂）或血小板抑制剂（例如氯吡格雷）同时进行抗凝治疗，前提是没有凝血参数存在潜在异常的先前证据。 将至少每周进行一次密切监测，直到国际标准化比率/部分凝血活酶时间 (INR/PTT) 根据当地护理标准定义的给药前测量值稳定
• 重量 > 30 公斤（66 磅）
• 有生育能力的女性和有生育能力伴侣的男性必须同意在研究参与期间以及最后一次研究治疗后的 7 个月内使用可接受的避孕方式
• 有生育能力的男性必须同意在进行本研究期间以及最后一剂研究治疗后的 180 天（6 个月）内不捐献精子

排除标准：

• 在参与另一项临床研究时当前或预期使用其他研究药物，除非是观察性（非干预性）临床研究或在干预性研究的随访期间
• 会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况
• 怀孕或哺乳
• 壶腹癌
• 既往接受过瑞戈非尼治疗
• 先前使用程序性死亡 1 (PD1)、程序性死亡配体（PD-L1，包括度伐单抗）或细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4) 抑制剂或针对另一种共抑制性 T 细胞的药物进行过治疗受体
• 在计划开始研究药物后 30 天内使用活疫苗进行过先前治疗（允许使用不含活病毒的季节性流感疫苗）
• 在过去 2 年内需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（活动性定义为具有自身免疫性疾病相关症状和可检测到的自身抗体）
• 在研究药物首次给药前 7 天内诊断为免疫缺陷或接受慢性全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗。 除鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）外，生理剂量不超过 10 mg/天的全身性皮质类固醇泼尼松或其等效物，类固醇作为超敏反应的术前用药（例如，CT 扫描术前用药） )
• 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史（HIV 1/2 抗体）。 在研究开始时双重活动性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染（HBsAg (+) 和/或可检测的 HBV DNA）和 HCV 感染（抗-HCV Ab(+) 和可检测的 HCV RNA）。 允许单次活动性乙肝或丙肝感染，按当地标准治疗
• 在基线脑成像中发现未经治疗的中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎，除非知道并稳定治疗超过 4 周
• 以腹泻为主要症状的严重急性胃肠道疾病，例如克罗恩病、吸收不良或任何病因的 CTCAE ≥ 2 级腹泻
• 接受最后一剂抗癌治疗（化疗、免疫治疗、内分泌治疗、靶向治疗、生物治疗、肿瘤栓塞、单克隆抗体）在研究药物首次给药前 ≤ 21 天
• 用于癌症治疗的任何同步化疗、研究产品 (IP)、生物制剂或激素疗法。 同时使用激素疗法治疗非癌症相关疾病（例如，激素替代疗法）是可以接受的。 但允许对非靶向病灶进行姑息性放疗
• 首次给药前 8 周内出现腹瘘、胃肠道穿孔、肠梗阻或腹腔内脓肿。 注意：第一次给药前必须确认腹内脓肿完全愈合
• 无法控制的腹水或胸腔积液
• 8 周内有临床意义的肉眼血尿、呕血或咯血 >0.5 茶匙（2.5 毫升）红血，或其他 3 级显着出血病史
• 任何未解决的毒性 NCI CTCAE v 5.0 来自先前抗癌治疗的≥2 级，但 2 级及以下的神经病变、脱发、白斑和纳入标准中定义的实验室值除外
• 研究治疗药物首次给药前 8 周内进行过大手术（例如胃肠道手术、脑转移瘤切除或活检）。 大手术的伤口完全愈合必须在第一次给药前 1 个月发生，小手术（例如，简单切除、拔牙）必须在第一次给药前至少 10 天发生。 因先前手术而出现临床相关持续并发症的患者不符合条件
• 器官移植史
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常、间质性肺病
• 未控制的高血压定义为持续血压 (BP) > 150 mm Hg 收缩压或 > 100 mm Hg 舒张压，尽管进行了最佳抗高血压治疗
• 使用 Fridericia 校正从 3 个心电图 (ECG)（15 分钟内，间隔 5 分钟）计算出的针对心率 (QTcF) 校正的平均 QT 间期 >470 毫秒
• 中风（包括短暂性脑缺血发作短暂性脑缺血发作 (TIA)、心肌梗塞 (MI) 或其他缺血事件，或急性血栓栓塞事件（例如，深静脉血栓形成、肺栓塞），在 4 周内接受当地标准抗凝治疗后并非无症状第一次给药前几周

• 过去 3 年内有其他原发性恶性肿瘤病史，但以下情况除外：

  • 以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，并且在首次 IP 给药前 ≥ 3 年没有已知的活动性疾病，并且复发的潜在风险较低
  • 没有疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑得到充分治疗
  • 没有疾病证据的原位癌得到充分治疗
• 使用任何草药
• 持续感染 > 2 级
• 已知对任何研究药物过敏或超敏反应
• 蛋白尿 > 3 级（>3.5g/24 小时）
• 结核病 (TB) 活动性感染（临床评估包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，以及符合当地实践的结核病检测）
• HBV 感染的参与者（特征为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 和/或抗乙型肝炎核心抗体 (anti-HBc) 以及可检测的 HBV 脱氧核糖核酸 (DNA) [≥10 国际单位 (IU)/mL 或以上每个当地实验室的检测限]) 必须在随机化之前接受抗病毒治疗以确保充分的病毒抑制
• 参与者必须在研究期间和最后一剂研究治疗后的 6 个月内继续接受抗病毒治疗。 抗-HBc 检测呈阳性且 HBV DNA 检测不到（<10 IU/mL 或低于当地实验室的检测限度）的参与者不需要抗病毒治疗，除非 HBV DNA 超过 10IU/mL 或在课程期间达到当地实验室的检测限度治疗的
• 丙型肝炎（HCV）抗体阳性的患者。 例外情况：仅当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 阳性患者才有资格参加。

如果丙型肝炎 (HCV) 阳性患者按照当地指南接受治疗，则符合条件