Het doel van dit onderzoek is om te bepalen of Regorafenib plus Durvalumab (MEDI4736) veilig en effectief is bij de behandeling van chemorefractaire gevorderde galwegkanker

Inclusiecriteria:

• Vermogen van patiënt OF wettelijk geautoriseerde vertegenwoordiger (LAR) om deze studie te begrijpen, en bereidheid van deelnemer of LAR om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen
• Kan tabletten slikken en zelf medicatie toedienen
• Vooruitgang op ten minste één therapielijn (geen beperkingen op type eerdere behandeling)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus = 0 - 1
• Meetbare ziekte met ten minste 1 laesie die kwalificeert als een RECIST 1.1 Target Laesie (TL) bij baseline. Een eerder bestraalde laesie kan niet worden beschouwd als doellaesie (TL), behalve in gevallen van gedocumenteerde progressie van de laesie sinds de voltooiing van de bestralingstherapie
• Histologisch bevestigd inoperabel of gemetastaseerd intrahepatisch/extrahepatisch cholangiocarcinoom of galblaaskanker met radiografische progressie, die progressie vertoonden op één therapielijn / mislukte adjuvante therapie
• Levensverwachting van minimaal 3 maanden
• Herstel tot baseline of <Graad 2 CTCAE v5.0 van toxiciteit gerelateerd aan eerdere behandelingen, tenzij bijwerkingen (AE('s)) klinisch niet-significant en/of stabiel zijn bij ondersteunende therapie
• Adequate orgaanfunctie per laboratoriumuitslag
• Gelijktijdige anticoagulantia met orale anticoagulantia (bijv. warfarine, directe trombine en factor Xa-remmers) of bloedplaatjesremmers (bijv. clopidogrel) zijn toegestaan ​​op voorwaarde dat er geen voorafgaand bewijs is van een onderliggende afwijking in stollingsparameters. Nauwlettende monitoring van ten minste wekelijkse evaluaties zal worden uitgevoerd totdat de internationale genormaliseerde ratio/partiële tromboplastinetijd (INR/PTT) stabiel is op basis van een meting die pre-dosis is, zoals gedefinieerd door de lokale zorgstandaard
• Gewicht > 30 kg (66 lbs)
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen met partners in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van een aanvaardbare vorm van anticonceptie voor de duur van deelname aan de studie en gedurende 7 maanden na de laatste studiebehandeling
• Mannen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen geen sperma te doneren tijdens deze studie en gedurende 180 dagen (6 maanden) na de laatste dosis van de studiebehandeling

Uitsluitingscriteria:

• Huidig ​​of verwacht gebruik van andere onderzoeksgeneesmiddelen tijdens deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie
• Psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwanger of borstvoeding
• Ampullair carcinoom
• Eerdere behandeling met regorafenib
• Eerdere behandeling met een geprogrammeerde dood 1 (PD1), geprogrammeerde dood-ligand (PD-L1, inclusief durvalumab), of cytotoxische T-lymfocyt-geassocieerde proteïne 4 (CTLA-4)-remmers, of middel gericht op een andere co-remmende T-cel receptor
• Eerdere behandeling met levend vaccin binnen 30 dagen na geplande start van studiegeneesmiddelen (seizoensgriepvaccins die geen levend virus bevatten zijn toegestaan)
• Actieve auto-immuunziekte (actief gedefinieerd als symptomen die verband houden met auto-immuunziekten en detecteerbare auto-antilichamen) waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was
• Diagnose van immunodeficiëntie of chronische systemische therapie met steroïden of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen. Behalve intranasale, geïnhaleerde, topische steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. Intra-articulaire injectie), systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg / dag prednison of het equivalent daarvan, steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie )
• Bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2-antilichamen). Dubbele actieve hepatitis B-virus (HBV)-infectie (HBsAg (+) en/of detecteerbaar HBV-DNA) en HCV-infectie (anti-HCV Ab(+) en detecteerbaar HCV-RNA) bij aanvang van het onderzoek. Een enkele actieve infectie van een HBV- of HCV-infectie is toegestaan ​​met behandeling volgens lokale normen
• Heeft onbehandelde metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis geïdentificeerd op basis van beeldvorming van de hersenen, tenzij bekend en behandeld met stabiel gedurende >4 weken
• Significante acute gastro-intestinale stoornissen met diarree als een belangrijk symptoom, bijv. ziekte van Crohn, malabsorptie of CTCAE-graad ≥ 2 diarree van welke etiologie dan ook
• Ontvangst van de laatste dosis antikankertherapie (chemotherapie, immunotherapie, endocriene therapie, gerichte therapie, biologische therapie, tumorembolisatie, monoklonale antilichamen) ≤ 21 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Elke gelijktijdige chemotherapie, onderzoeksproduct (IP), biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. hormoonvervangingstherapie) is acceptabel. De palliatieve bestraling van niet-gerichte laesies is echter toegestaan
• Abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie, darmobstructie of intra-abdominaal abces binnen 8 weken vóór de eerste dosis. Opmerking: volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd vóór de eerste dosis
• Oncontroleerbare ascites of pleurale effusie
• Klinisch significante grove hematurie, hematemese of bloedspuwing van >0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed, of een andere voorgeschiedenis van graad 3 significante bloeding binnen 8 weken
• Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE v 5.0 Graad ≥2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van neuropathie graad 2 en lager, alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de opnamecriteria
• Grote operatie (bijv. GI-operatie, verwijdering of biopsie van hersenmetastase) binnen 8 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Volledige wondgenezing van een grote operatie moet 1 maand vóór de eerste dosis hebben plaatsgevonden en van een kleine operatie (bijv. eenvoudige excisie, tandextractie) minstens 10 dagen voor de eerste dosis. Patiënten met klinisch relevante aanhoudende complicaties van een eerdere operatie komen niet in aanmerking
• Geschiedenis van orgaantransplantatie
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte
• Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BP) > 150 mm Hg systolisch of > 100 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling
• Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTcF) >470 ms berekend op basis van 3 elektrocardiogrammen (ECG's) (binnen 15 minuten met een tussenpoos van 5 minuten) met behulp van Fridericia's correctie
• Beroerte (waaronder voorbijgaande ischemische aanval, voorbijgaande ischemische aanval (TIA), myocardinfarct (MI) of andere ischemische gebeurtenis, of acuut trombo-embolisch voorval (bijv. diepe veneuze trombose, longembolie) die NIET asymptomatisch zijn met lokale standaard antistolling binnen 4 weken voor de eerste dosis

• Geschiedenis van een andere primaire maligniteit in de afgelopen 3 jaar behalve:

  • Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥3 jaar vóór de eerste dosis IP en met een laag potentieel risico op herhaling
  • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
  • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte
• Gebruik van een kruidenremedie
• Aanhoudende infectie > graad 2
• Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen
• Proteïnurie > Graad 3 (>3,5 g/24 uur)
• Actieve infectie met tuberculose (tbc) (klinische evaluatie met inbegrip van klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk)
• Deelnemers met HBV-infectie (gekenmerkt door positief hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] en/of anti-hepatitis B-kernantistoffen (anti-HBc) met detecteerbaar HBV-desoxyribonucleïnezuur (DNA) [≥10 internationale eenheden (IE)/ml of meer de detectielimiet per plaatselijk laboratorium]) moeten voorafgaand aan randomisatie antivirale therapie krijgen om adequate virale onderdrukking te garanderen
• Deelnemers moeten antivirale therapie blijven gebruiken gedurende de duur van het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Deelnemers die positief testen op anti-HBc met ondetecteerbaar HBV DNA (<10 IE/ml of onder de detectielimiet per lokaal laboratorium) hebben geen antivirale therapie nodig, tenzij HBV DNA hoger is dan 10 IE/ml of detecteerbare limieten bereikt volgens lokaal laboratorium tijdens de cursus van behandeling
• Patiënten positief voor antilichaam tegen hepatitis C (HCV). UITZONDERINGEN: Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.

Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV) komen in aanmerking als ze volgens de lokale richtlijnen worden behandeld