Целью этого исследования является определение того, является ли регорафениб плюс дурвалумаб (MEDI4736) безопасным и эффективным при лечении химиорезистентного распространенного рака желчных путей.

Критерии включения:

• Способность пациента ИЛИ законного представителя (LAR) понять это исследование, а также готовность участника или LAR подписать письменное информированное согласие
• Может глотать таблетки и принимать лекарства самостоятельно
• Прогресс по крайней мере на одной линии терапии (без ограничений по типу предыдущего лечения)
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности = 0–1
• Поддающееся измерению заболевание, по крайней мере, с 1 поражением, которое квалифицируется как целевое поражение RECIST 1.1 (TL) на исходном уровне. Ранее облученное поражение не может рассматриваться как целевое поражение (TL), за исключением случаев документально подтвержденного прогрессирования поражения после завершения лучевой терапии.
• Гистологически подтвержденная нерезектабельная или метастатическая внутрипеченочная/внепеченочная холангиокарцинома или рак желчного пузыря с рентгенологическим прогрессированием, которые прогрессировали на одной линии терапии/неэффективной адъювантной терапии
• Ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев
• Восстановление до исходного уровня или < 2 степени CTCAE v5.0 от токсичности, связанной с любым предшествующим лечением, за исключением случаев, когда нежелательные явления (НЯ)) являются клинически незначимыми и/или стабильными при поддерживающей терапии.
• Адекватная функция органов по результатам лабораторных исследований
• Сопутствующая антикоагулянтная терапия с пероральными антикоагулянтами (например, варфарином, прямыми ингибиторами тромбина и фактора Ха) или ингибиторами тромбоцитов (например, клопидогрелем) будет разрешена при условии отсутствия предварительных доказательств лежащих в основе нарушений параметров свертывания крови. Тщательный мониторинг, по крайней мере, еженедельных оценок будет проводиться до тех пор, пока международное нормализованное отношение/частичное тромбопластиновое время (МНО/ЧТВ) не станет стабильным на основе измерения до введения дозы, как это определено местным стандартом медицинской помощи.
• Вес > 30 кг (66 фунтов)
• Женщины детородного возраста и мужчины с партнершами детородного возраста должны дать согласие на использование приемлемой формы контрацепции на время участия в исследовании и в течение 7 месяцев после последнего лечения в исследовании.
• Мужчины детородного возраста должны согласиться не сдавать сперму во время этого исследования и в течение 180 дней (6 месяцев) после последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• Текущее или предполагаемое использование других исследуемых агентов во время участия в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или в период последующего наблюдения интервенционного исследования.
• Психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования
• Беременные или кормящие грудью
• Ампуллярная карцинома
• Предшествующее лечение регорафенибом
• Предшествующее лечение ингибиторами запрограммированной смерти 1 (PD1), лиганда запрограммированной смерти (PD-L1, включая дурвалумаб) или ингибиторами цитотоксического белка 4, ассоциированного с Т-лимфоцитами (CTLA-4), или агентом, направленным на другие коингибирующие Т-клетки рецептор
• Предшествующее лечение живой вакциной в течение 30 дней после запланированного начала приема исследуемых препаратов (разрешены вакцины против сезонного гриппа, не содержащие живого вируса)
• Активное аутоиммунное заболевание (активное определяется как наличие симптомов, связанных с аутоиммунным заболеванием, и обнаруживаемые аутоантитела), которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет.
• Диагноз иммунодефицита или получение хронической системной стероидной терапии или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемых препаратов. За исключением интраназальных, ингаляционных, местных стероидов или местных инъекций стероидов (например, внутрисуставная инъекция), системных кортикостероидов в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/день преднизолона или его эквивалента, стероидов в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ). )
• Известный анамнез инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2). Двойная активная инфекция вируса гепатита В (HBV) (HBsAg (+) и/или определяемая ДНК HBV) и инфекция HCV (анти-HCV Ab(+) и обнаруживаемая РНК HCV) при включении в исследование. Однократная активная инфекция ВГВ или ВГС допускается при лечении по местным стандартам
• Имеются нелеченые метастазы в центральной нервной системе (ЦНС) и/или карциноматозный менингит, выявленные на исходной визуализации головного мозга, за исключением случаев, когда это известно и лечится стабильно в течение >4 недель
• Значительные острые желудочно-кишечные расстройства с диареей в качестве основного симптома, например, болезнь Крона, мальабсорбция или диарея ≥ 2 степени CTCAE любой этиологии
• Получение последней дозы противораковой терапии (химиотерапия, иммунотерапия, эндокринная терапия, таргетная терапия, биологическая терапия, эмболизация опухоли, моноклональные антитела) ≤ 21 дня до первой дозы исследуемого препарата
• Любая одновременная химиотерапия, исследуемый продукт (ИП), биологическая или гормональная терапия для лечения рака. Допустимо одновременное использование гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия). Однако разрешено паллиативное облучение нецелевых поражений.
• Брюшной свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта, непроходимость кишечника или внутрибрюшной абсцесс в течение 8 недель до первой дозы. Примечание: Полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до первой дозы.
• Неконтролируемый асцит или плевральный выпот
• Клинически значимая макрогематурия, кровавая рвота или кровохарканье > 0,5 чайной ложки (2,5 мл) эритроцитов или другое значительное кровотечение 3-й степени в анамнезе в течение 8 недель
• Любая нерешенная токсичность NCI CTCAE v 5.0 Grade ≥2 в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением невропатии 2 степени и ниже, алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения
• Обширное хирургическое вмешательство (например, операция на желудочно-кишечном тракте, удаление или биопсия метастазов в головной мозг) в течение 8 недель до первой дозы исследуемого препарата. Полное заживление ран после серьезной операции должно произойти за 1 месяц до первой дозы, а после небольшой операции (например, простое иссечение, удаление зуба) — не менее чем за 10 дней до первой дозы. Пациенты с клинически значимыми текущими осложнениями от предыдущей операции не подходят.
• История трансплантации органов
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как устойчивое артериальное давление (АД) > 150 мм рт.ст. систолическое или > 100 мм рт.ст. диастолическое, несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение
• Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTcF) > 470 мс, рассчитанный по 3 электрокардиограммам (ЭКГ) (в течение 15 минут с интервалом в 5 минут) с использованием коррекции Фридериции.
• Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку, транзиторную ишемическую атаку (ТИА), инфаркт миокарда (ИМ) или другое ишемическое событие, или острое тромбоэмболическое событие (например, тромбоз глубоких вен, легочную эмболию), которые НЕ бессимптомны при местной стандартной антикоагулянтной терапии в течение 4 недель до первой дозы

• Наличие в анамнезе другого первичного злокачественного новообразования за последние 3 года, за исключением:

  • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания в течение ≥3 лет до первой дозы внутрибрюшинного введения и с низким потенциальным риском рецидива
  • Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
  • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания
• Использование любого растительного лекарственного средства
• Текущая инфекция > степени 2
• Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов
• Протеинурия >3 степени (>3,5 г/24 часа)
• Активная инфекция туберкулезом (ТБ) (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на ТБ в соответствии с местной практикой)
• Участники с ВГВ-инфекцией (характеризующейся наличием положительного поверхностного антигена гепатита В [HBsAg] и/или ядерных антител против гепатита В (анти-HBc) с обнаруживаемой дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК) ВГВ [≥10 международных единиц (МЕ)/мл или выше предел обнаружения в местной лаборатории]) должны пройти противовирусную терапию до рандомизации, чтобы обеспечить адекватное подавление вируса
• Участники должны оставаться на противовирусной терапии в течение всего периода исследования и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Участникам с положительным результатом теста на анти-HBc с неопределяемой ДНК ВГВ (<10 МЕ/мл или ниже предела обнаружения в местной лаборатории) не требуется противовирусная терапия, если уровень ДНК ВГВ не превышает 10 МЕ/мл или не достигает определяемых пределов в местной лаборатории в течение курса. лечения
• Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС). ИСКЛЮЧЕНИЕ: Пациенты с положительным результатом на гепатит С (ВГС) имеют право на участие в исследовании, только если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.

Пациенты с положительным результатом на гепатит С (ВГС) имеют право на участие, если они проходят лечение в соответствии с местными рекомендациями.