Lo scopo di questo studio è determinare se Regorafenib Plus Durvalumab (MEDI4736) è sicuro ed efficace nel trattamento dei tumori avanzati delle vie biliari refrattari alla chemio

Criterio di inclusione:

• Capacità del paziente O Rappresentante Legalmente Autorizzato (LAR) di comprendere questo studio e disponibilità del partecipante o del LAR a firmare un consenso informato scritto
• Può ingoiare compresse e autosomministrarsi farmaci
• Progressione su almeno una linea di terapia (nessuna restrizione sul tipo di trattamento precedente)
• Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = 0 - 1
• Malattia misurabile con almeno 1 lesione che si qualifica come RECIST 1.1 Target Lesion (TL) al basale. La lesione precedentemente irradiata non può essere considerata come lesione target (TL) tranne nei casi di progressione documentata della lesione dopo il completamento della radioterapia
• Colangiocarcinoma intraepatico/extraepatico istologicamente confermato non resecabile o metastatico o carcinoma della cistifellea con progressione radiografica, che sono progrediti con una linea di terapia/terapia adiuvante fallita
• Aspettativa di vita di almeno 3 mesi
• Recupero al basale o < Grado 2 CTCAE v5.0 da tossicità correlate a trattamenti precedenti, a meno che gli eventi avversi (AE(s)) non siano clinicamente significativi e/o stabili con la terapia di supporto
• Adeguata funzionalità degli organi secondo i risultati di laboratorio
• L'anticoagulazione concomitante con anticoagulanti orali (ad es. warfarin, inibitori diretti della trombina e del fattore Xa) o inibitori piastrinici (ad es. clopidogrel) sarà consentita a condizione che non esistano prove precedenti di anormalità sottostante nei parametri della coagulazione. Verrà eseguito un attento monitoraggio delle valutazioni almeno settimanali fino a quando il rapporto normalizzato internazionale/tempo di tromboplastina parziale (INR/PTT) non sarà stabile sulla base di una misurazione pre-dose come definito dallo standard di cura locale
• Peso > 30 kg (66 libbre)
• Le donne in età fertile e gli uomini con partner in età fertile devono accettare di utilizzare una forma accettabile di contraccezione per la durata della partecipazione allo studio e per 7 mesi dopo l'ultimo trattamento in studio
• Gli uomini in età fertile devono accettare di non donare sperma durante questo studio e per 180 giorni (6 mesi) dopo l'ultima dose del trattamento in studio

Criteri di esclusione:

• Uso attuale o previsto di altri agenti sperimentali durante la partecipazione a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico
• Malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio
• Incinta o allattamento
• Carcinoma ampollare
• Precedente trattamento con regorafenib
• Precedente trattamento con un ligando di morte programmata 1 (PD1), ligando di morte programmata (PD-L1, incluso durvalumab) o inibitori della proteina 4 associata ai linfociti T citotossici (CTLA-4) o un agente diretto a un'altra cellula T co-inibitoria recettore
• Precedente trattamento con vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato dei farmaci in studio (sono consentiti vaccini antinfluenzali stagionali che non contengono un virus vivo)
• Malattia autoimmune attiva (attiva definita come avente sintomi correlati alla malattia autoimmune e autoanticorpi rilevabili) che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni
• - Diagnosi di immunodeficienza o ricezione di terapia steroidea sistemica cronica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose dei farmaci in studio. Ad eccezione di steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare), corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente, steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. )
• Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2). Infezione doppia attiva da virus dell'epatite B (HBV) (HBsAg (+) e/o HBV DNA rilevabile) e infezione da HCV (Anti-HCV Ab(+) e HCV RNA rilevabile) all'ingresso nello studio. Una singola infezione attiva da HBV o infezione da HCV è consentita con trattamento secondo gli standard locali
• Ha metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate e/o meningite carcinomatosa identificate all'imaging cerebrale basale, a meno che non siano note e trattate con stabile per >4 settimane
• Disturbi gastrointestinali acuti significativi con diarrea come sintomo principale, ad esempio morbo di Crohn, malassorbimento o diarrea di grado CTCAE ≥ 2 di qualsiasi eziologia
• Ricezione dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione tumorale, anticorpi monoclonali) ≤ 21 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
• Qualsiasi chemioterapia concomitante, prodotto sperimentale (IP), terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. L'uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad esempio, terapia ormonale sostitutiva) è accettabile. Tuttavia, è consentita la radiazione palliativa a lesioni non mirate
• Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale entro 8 settimane prima della prima dose. Nota: la guarigione completa di un ascesso intraddominale deve essere confermata prima della prima dose
• Ascite incontrollabile o versamento pleurico
• Ematuria macroscopica clinicamente significativa, ematemesi o emottisi > 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso o altra storia di sanguinamento significativo di grado 3 entro 8 settimane
• Qualsiasi tossicità irrisolta NCI CTCAE v 5.0 Grado ≥2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di neuropatia di grado 2 e inferiore, alopecia, vitiligine e i valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione
• Chirurgia maggiore (ad es. chirurgia gastrointestinale, rimozione o biopsia di metastasi cerebrali) entro 8 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. La completa guarigione della ferita da un intervento chirurgico maggiore deve essersi verificata 1 mese prima della prima dose e da un intervento chirurgico minore (ad es. semplice escissione, estrazione del dente) almeno 10 giorni prima della prima dose. I pazienti con complicazioni in corso clinicamente rilevanti da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili
• Storia del trapianto di organi
• Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale
• Ipertensione non controllata definita come pressione arteriosa (PA) sostenuta > 150 mm Hg sistolica o > 100 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale
• Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTcF) >470 ms calcolato da 3 elettrocardiogrammi (ECG) (entro 15 minuti a distanza di 5 minuti) utilizzando la correzione di Fridericia
• Ictus (incluso attacco ischemico transitorio attacco ischemico transitorio (TIA), infarto miocardico (IM) o altro evento ischemico o evento tromboembolico acuto (ad es. settimane prima della prima dose

• Anamnesi di un altro tumore maligno primario negli ultimi 3 anni eccetto:

  • Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥3 anni prima della prima dose di IP e con basso rischio potenziale di recidiva
  • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
  • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
• Uso di qualsiasi rimedio a base di erbe
• Infezione in corso > grado 2
• Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio
• Proteinuria > Grado 3 (>3,5 g/24 ore)
• Infezione attiva da tubercolosi (TBC) (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test per la tubercolosi in linea con la pratica locale)
• Partecipanti con infezione da HBV (caratterizzata da antigene di superficie dell'epatite B positivo [HBsAg] e/o anticorpi core anti-epatite B (anti-HBc) con acido desossiribonucleico HBV rilevabile (DNA) [≥10 unità internazionali (UI)/mL o superiore il limite di rilevamento per laboratorio locale]) deve ricevere una terapia antivirale prima della randomizzazione per garantire un'adeguata soppressione virale
• I partecipanti devono rimanere in terapia antivirale per la durata dello studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. I partecipanti che risultano positivi al test anti-HBc con HBV DNA non rilevabile (<10 UI/mL o al di sotto del limite di rilevamento per laboratorio locale) non necessitano di terapia antivirale a meno che il DNA dell'HBV non superi 10 UI/mL o raggiunga i limiti rilevabili per laboratorio locale durante il corso di trattamento
• Pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV). ECCEZIONI: I pazienti positivi per l'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.

I pazienti positivi all'epatite C (HCV) sono idonei se sottoposti a trattamento secondo le linee guida locali