El objetivo de este ensayo es determinar si el regorafenib más durvalumab (MEDI4736) es seguro y eficaz en el tratamiento de los cánceres avanzados de las vías biliares refractarios a la quimioterapia

Criterios de inclusión:

• Capacidad del paciente O del representante legalmente autorizado (LAR) para comprender este estudio, y voluntad del participante o del LAR para firmar un consentimiento informado por escrito
• Puede tragar tabletas y autoadministrarse medicamentos
• Avanzó en al menos una línea de terapia (sin restricciones en el tipo de tratamiento previo)
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) = 0 - 1
• Enfermedad medible con al menos 1 lesión que califique como lesión objetivo (TL) RECIST 1.1 al inicio del estudio. La lesión previamente irradiada no se puede considerar como lesión diana (TL) excepto en los casos de progresión documentada de la lesión desde la finalización de la radioterapia.
• Colangiocarcinoma intrahepático/extrahepático no resecable o metastásico confirmado histológicamente o cáncer de vesícula biliar con progresión radiográfica, que han progresado en una línea de terapia/terapia adyuvante fallida
• Esperanza de vida de al menos 3 meses.
• Recuperación a la línea de base o < Grado 2 CTCAE v5.0 de toxicidades relacionadas con tratamientos previos, a menos que los eventos adversos (EA(s)) no sean clínicamente significativos y/o estables con terapia de apoyo
• Función adecuada de órganos según resultados de laboratorio
• Se permitirá la anticoagulación concomitante con anticoagulantes orales (p. ej., warfarina, trombina directa e inhibidores del factor Xa) o inhibidores plaquetarios (p. ej., clopidogrel) siempre que no exista evidencia previa de anomalía subyacente en los parámetros de coagulación. Se realizará una estrecha vigilancia de al menos evaluaciones semanales hasta que la razón normalizada internacional/tiempo de tromboplastina parcial (INR/PTT) sea estable en función de una medición previa a la dosis según lo definido por el estándar de atención local.
• Peso > 30 kg (66 libras)
• Las mujeres en edad fértil y los hombres con parejas en edad fértil deben aceptar usar una forma aceptable de anticoncepción durante la participación en el estudio y durante los 7 meses posteriores al último tratamiento del estudio.
• Los hombres en edad fértil deben aceptar no donar esperma mientras estén en este estudio y durante 180 días (6 meses) después de la última dosis del tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

• Uso actual o anticipado de otros agentes en investigación mientras participa en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista
• Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• embarazada o amamantando
• Carcinoma ampular
• Tratamiento previo con regorafenib
• Tratamiento previo con inhibidores de muerte programada 1 (PD1), ligando de muerte programada (PD-L1, incluido durvalumab) o proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4), o agente dirigido a otra célula T coinhibidora receptor
• Tratamiento previo con vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de los medicamentos del estudio (se permiten las vacunas contra la gripe estacional que no contienen un virus vivo)
• Enfermedad autoinmune activa (activa definida como tener síntomas relacionados con la enfermedad autoinmune y autoanticuerpos detectables) que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años
• Diagnóstico de inmunodeficiencia o recibir terapia crónica con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio. Excepto esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones de esteroides locales (p. ej., inyección intraarticular), corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de prednisona o su equivalente, esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada )
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2). Infección dual activa por el virus de la hepatitis B (VHB) (HBsAg (+) y/o ADN del VHB detectable) e infección por el VHC (Ab anti-VHC (+) y ARN del VHC detectable) al ingreso al estudio. La infección activa única de VHB o VHC está permitida con tratamiento según los estándares locales
• Tiene metástasis en el sistema nervioso central (SNC) no tratada y/o meningitis carcinomatosa identificada en las imágenes cerebrales de referencia, a menos que se conozca y se trate con estabilidad durante > 4 semanas
• Trastornos gastrointestinales agudos significativos con diarrea como síntoma principal, por ejemplo, enfermedad de Crohn, malabsorción o diarrea de grado ≥ 2 de CTCAE de cualquier etiología
• Recepción de la última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales) ≤ 21 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio
• Cualquier quimioterapia concurrente, producto en investigación (PI), terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer. Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal). Sin embargo, se permite la radiación paliativa a lesiones no dirigidas.
• Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal dentro de las 8 semanas anteriores a la primera dosis. Nota: la curación completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes de la primera dosis
• Ascitis incontrolable o derrame pleural
• Hematuria macroscópica clínicamente significativa, hematemesis o hemoptisis de >0,5 cucharaditas (2,5 ml) de glóbulos rojos u otros antecedentes de sangrado significativo de grado 3 dentro de las 8 semanas
• Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE v 5.0 Grado ≥2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de neuropatía grado 2 e inferior, alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión
• Cirugía mayor (p. ej., cirugía GI, extirpación o biopsia de metástasis cerebral) dentro de las 8 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. La cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor debe haber ocurrido 1 mes antes de la primera dosis y de una cirugía menor (p. ej., escisión simple, extracción dental) al menos 10 días antes de la primera dosis. Los pacientes con complicaciones en curso clínicamente relevantes de una cirugía previa no son elegibles
• Historia del trasplante de órganos.
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial
• Hipertensión no controlada definida como presión arterial (PA) sostenida > 150 mm Hg sistólica o > 100 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo
• Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca (QTcF) >470 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) (dentro de 15 minutos con 5 minutos de diferencia) utilizando la corrección de Fridericia
• Accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio, ataque isquémico transitorio (AIT), infarto de miocardio (IM) u otro evento isquémico, o evento tromboembólico agudo (p. ej., trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) que NO son asintomáticos con anticoagulación estándar local dentro de los 4 semanas antes de la primera dosis

• Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria en los últimos 3 años excepto:

  • Neoplasia tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥ 3 años antes de la primera dosis de IP y de bajo riesgo potencial de recurrencia
  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
  • Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
• Uso de cualquier remedio a base de hierbas.
• Infección en curso> grado 2
• Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquiera de los medicamentos del estudio.
• Proteinuria > Grado 3 (>3,5g/24 horas)
• Infección activa con tuberculosis (TB) (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y prueba de TB de acuerdo con la práctica local)
• Participantes con infección por VHB (caracterizada por antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] y/o anticuerpos centrales anti-hepatitis B (anti-HBc) con ácido desoxirribonucleico (ADN) de VHB detectable [≥10 unidades internacionales (UI)/mL o más el límite de detección por laboratorio local]) deben recibir terapia antiviral antes de la aleatorización para garantizar una supresión viral adecuada
• Los participantes deben permanecer en terapia antiviral durante la duración del estudio y durante 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. Los participantes que dan positivo para anti-HBc con ADN del VHB indetectable (<10 UI/mL o por debajo del límite de detección por laboratorio local) no requieren terapia antiviral a menos que el ADN del VHB supere los 10 UI/mL o alcance los límites detectables por laboratorio local durante el curso de tratamiento
• Pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC). EXCEPCIONES: Los pacientes positivos para hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.

Los pacientes positivos para hepatitis C (VHC) son elegibles si se someten a tratamiento según las pautas locales.