Celem tego badania jest ustalenie, czy regorafenib plus durwalumab (MEDI4736) jest bezpieczny i skuteczny w leczeniu zaawansowanego raka dróg żółciowych opornego na chemioterapię

Kryteria przyjęcia:

• Zdolność pacjenta LUB prawnie upoważnionego przedstawiciela (LAR) do zrozumienia tego badania oraz gotowość uczestnika lub LAR do podpisania pisemnej świadomej zgody
• Potrafi połykać tabletki i samodzielnie podawać leki
• Progresja na co najmniej jednej linii terapii (brak ograniczeń co do rodzaju wcześniejszego leczenia)
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = 0 - 1
• Mierzalna choroba z co najmniej 1 zmianą, która kwalifikuje się jako docelowa zmiana RECIST 1.1 (TL) na początku badania. Zmiany wcześniej napromieniowanej nie można uznać za zmianę docelową (TL) z wyjątkiem przypadków udokumentowanej progresji zmiany od zakończenia radioterapii
• Potwierdzony histologicznie nieoperacyjny lub przerzutowy wewnątrzwątrobowy/pozawątrobowy rak dróg żółciowych lub rak pęcherzyka żółciowego z progresją radiologiczną, u których nastąpiła progresja w trakcie jednej linii leczenia/nie powiodło się leczenie uzupełniające
• Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące
• Powrót do stanu początkowego lub < stopnia 2 CTCAE v5.0 z toksyczności związanej z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, chyba że zdarzenia niepożądane (AE) są klinicznie nieistotne i/lub stabilne podczas leczenia wspomagającego
• Odpowiednia funkcja narządów zgodnie z wynikami badań laboratoryjnych
• Jednoczesne podawanie leków przeciwzakrzepowych z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (np. warfaryną, bezpośrednimi inhibitorami trombiny i czynnika Xa) lub inhibitorami płytek krwi (np. klopidogrelem) będzie dozwolone pod warunkiem, że nie ma wcześniejszych dowodów na istnienie nieprawidłowości parametrów krzepnięcia. Ścisłe monitorowanie co najmniej cotygodniowych ocen będzie prowadzone do momentu ustabilizowania się międzynarodowego współczynnika znormalizowanego/czasu częściowej tromboplastyny ​​(INR/PTT) na podstawie pomiaru wykonanego przed podaniem dawki, zgodnie z lokalnymi standardami opieki
• Waga > 30 kg (66 funtów)
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni mający partnerki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie akceptowalnej formy antykoncepcji przez cały okres udziału w badaniu i przez 7 miesięcy po ostatnim leczeniu w ramach badania
• Mężczyźni w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia podczas udziału w tym badaniu i przez 180 dni (6 miesięcy) po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku

Kryteria wyłączenia:

• Bieżące lub przewidywane stosowanie innych badanych środków podczas udziału w innym badaniu klinicznym, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego
• Choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania
• Ciąża lub karmienie piersią
• Rak ampułkowy
• Wcześniejsze leczenie regorafenibem
• Wcześniejsze leczenie inhibitorami programowanej śmierci 1 (PD1), ligandem programowanej śmierci (PD-L1, w tym durwalumabem) lub cytotoksycznym inhibitorem białka związanego z limfocytami T 4 (CTLA-4) lub lekiem skierowanym na inny koinhibitor limfocytów T chwytnik
• Wcześniejsze leczenie żywą szczepionką w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia przyjmowania badanych leków (dozwolone są szczepionki przeciw grypie sezonowej, które nie zawierają żywego wirusa)
• Aktywna choroba autoimmunologiczna (aktywna zdefiniowana jako mająca objawy związane z chorobą autoimmunologiczną i wykrywalne autoprzeciwciała), która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat
• Rozpoznanie niedoboru odporności lub przewlekła ogólnoustrojowa terapia sterydowa lub jakakolwiek inna forma terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanych leków. Z wyjątkiem donosowych, wziewnych, miejscowych steroidów lub miejscowych wstrzyknięć steroidów (np. wstrzyknięć dostawowych), ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika, steroidów jako premedykacji w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacji w tomografii komputerowej) )
• Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2). Podwójne aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) (HBsAg (+) i/lub wykrywalne DNA HBV) oraz zakażenie HCV (anty-HCV Ab(+) i wykrywalne HCV RNA) na początku badania. Pojedyncza aktywna infekcja HBV lub HCV jest dozwolona przy leczeniu według lokalnych standardów
• Ma nieleczone przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych zidentyfikowane w wyjściowym badaniu obrazowym mózgu, chyba że jest znane i leczone ze stabilnym stanem przez ponad 4 tygodnie
• Istotne ostre zaburzenia żołądkowo-jelitowe z biegunką jako głównym objawem, np. choroba Leśniowskiego-Crohna, zespół złego wchłaniania lub biegunka stopnia ≥ 2 według CTCAE o dowolnej etiologii
• Otrzymanie ostatniej dawki terapii przeciwnowotworowej (chemioterapia, immunoterapia, hormonoterapia, terapia celowana, terapia biologiczna, embolizacja guza, przeciwciała monoklonalne) ≤ 21 dni przed pierwszą dawką badanego leku
• Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, produkt badany (IP), terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka. Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w stanach niezwiązanych z rakiem (np. hormonalna terapia zastępcza). Dopuszcza się jednak paliatywną radioterapię zmian niecelowanych
• Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit lub ropień w jamie brzusznej w ciągu 8 tygodni przed podaniem pierwszej dawki. Uwaga: Przed podaniem pierwszej dawki należy potwierdzić całkowite wyleczenie ropnia w jamie brzusznej
• Niekontrolowane wodobrzusze lub wysięk opłucnowy
• Klinicznie istotny krwiomocz, krwawe wymioty lub krwioplucie >0,5 łyżeczki (2,5 ml) krwinek czerwonych lub inne znaczące krwawienia stopnia 3 w ciągu 8 tygodni w wywiadzie
• Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność NCI CTCAE v 5.0 Stopień ≥2 z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej z wyjątkiem neuropatii stopnia 2 i poniżej, łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia
• Poważna operacja (np. operacja przewodu pokarmowego, usunięcie lub biopsja przerzutów do mózgu) w ciągu 8 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Całkowite wygojenie rany po dużym zabiegu chirurgicznym musi nastąpić na 1 miesiąc przed podaniem pierwszej dawki, a po drobnych zabiegach chirurgicznych (np. proste wycięcie, ekstrakcja zęba) co najmniej 10 dni przed podaniem pierwszej dawki. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami po wcześniejszej operacji nie kwalifikują się
• Historia transplantacji narządów
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc
• Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako utrzymujące się ciśnienie krwi (BP) > 150 mm Hg skurczowe lub > 100 mm Hg rozkurczowe pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego
• Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTcF) >470 ms, obliczony na podstawie 3 elektrokardiogramów (EKG) (w ciągu 15 minut w odstępie 5 minut) przy użyciu metody Fridericia's Correction
• Udar (w tym przemijający napad niedokrwienny przemijający napad niedokrwienny (TIA), zawał mięśnia sercowego (MI) lub inne zdarzenie niedokrwienne lub ostra choroba zakrzepowo-zatorowa (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna), które NIE przebiegają bezobjawowo po miejscowym standardowym leczeniu tygodnie przed pierwszą dawką

• Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem:

  • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej czynnej choroby ≥3 lata przed podaniem pierwszej dawki IP oraz o niskim potencjalnym ryzyku nawrotu
  • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
  • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby
• Stosowanie dowolnego środka ziołowego
• Trwająca infekcja > stopnia 2
• Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków
• Białkomocz > stopnia 3 (>3,5 g/24 godziny)
• Aktywna infekcja gruźlicą (gruźlica) (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie fizykalne i wyniki badań radiologicznych oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką)
• Uczestnicy z zakażeniem HBV (charakteryzującym się obecnością antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] i/lub przeciwciał rdzeniowych przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (anty-HBc) z wykrywalnym kwasem dezoksyrybonukleinowym (DNA) HBV [≥10 jednostek międzynarodowych (IU)/ml lub więcej granica wykrywalności dla lokalnego laboratorium]) musi otrzymać terapię przeciwwirusową przed randomizacją, aby zapewnić odpowiednią supresję wirusową
• Uczestnicy muszą pozostać na terapii przeciwwirusowej przez cały czas trwania badania i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Uczestnicy, którzy uzyskali pozytywny wynik testu na anty-HBc z niewykrywalnym DNA HBV (<10 IU/ml lub poniżej granicy wykrywalności lokalnego laboratorium) nie wymagają leczenia przeciwwirusowego, chyba że HBV DNA przekroczy 10 IU/ml lub osiągnie wykrywalny limit przez lokalne laboratorium podczas kursu leczenia
• Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV). WYJĄTKI: Pacjenci z pozytywnym wynikiem testu na wirusowe zapalenie wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.

Pacjenci z pozytywnym wynikiem badania na wirusowe zapalenie wątroby typu C (HCV) kwalifikują się, jeśli przechodzą leczenie zgodnie z lokalnymi wytycznymi