Hensikten med denne studien er å avgjøre om Regorafenib Plus Durvalumab (MEDI4736) er trygt og effektivt i behandling av kjemo-refraktær avansert galleveiskreft

Inklusjonskriterier:

• Evne til pasient ELLER juridisk autorisert representant (LAR) til å forstå denne studien, og deltaker eller LAR vilje til å signere et skriftlig informert samtykke
• Kan svelge tabletter og selv administrere medisiner
• Progredierte på minst én behandlingslinje (ingen restriksjoner på type tidligere behandling)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus = 0 - 1
• Målbar sykdom med minst 1 lesjon som kvalifiserer som en RECIST 1.1 Target Lesion (TL) ved baseline. Tidligere bestrålt lesjon kan ikke betraktes som mållesjon (TL) bortsett fra i tilfeller av dokumentert progresjon av lesjonen etter fullført strålebehandling
• Histologisk bekreftet inoperabel eller metastatisk intrahepatisk/ekstrahepatisk kolangiokarsinom eller galleblærekreft med radiografisk progresjon, som har progrediert på én behandlingslinje/mislykket adjuvant terapi
• Forventet levetid på minst 3 måneder
• Gjenoppretting til baseline eller < Grad 2 CTCAE v5.0 fra toksisitet relatert til tidligere behandlinger, med mindre bivirkningene (AE(er)) er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved støttebehandling
• Tilstrekkelig organfunksjon per laboratorieresultater
• Samtidig antikoagulasjon med orale antikoagulantia (f.eks. warfarin, direkte trombin og faktor Xa-hemmere) eller blodplatehemmere (f.eks. klopidogrel) vil tillates forutsatt at det ikke finnes noen tidligere bevis på underliggende abnormitet i koagulasjonsparametere. Tett overvåking av minst ukentlige evalueringer vil bli utført inntil internasjonal normalisert ratio/partiell tromboplastintid (INR/PTT) er stabil basert på en måling som er pre-dose som definert av den lokale standarden for omsorg
• Vekt > 30 kg (66 lbs)
• Kvinner i fertil alder og menn med partnere i fertil alder må samtykke i å bruke en akseptabel form for prevensjon så lenge studiedeltakelsen varer, og i 7 måneder etter siste studiebehandling
• Menn i fertil alder må samtykke i å ikke donere sæd mens de er på denne studien og i 180 dager (6 måneder) etter siste dose av studiebehandlingen

Ekskluderingskriterier:

• Nåværende eller forventet bruk av andre undersøkelsesmidler mens du deltar i en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller under oppfølgingsperioden til en intervensjonsstudie
• Psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
• Gravid eller ammende
• Ampulært karsinom
• Tidligere behandling med regorafenib
• Tidligere behandling med programmert død 1 (PD1), programmert dødsligand (PD-L1, inkludert durvalumab), eller cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert protein 4 (CTLA-4)-hemmere, eller middel rettet mot en annen ko-hemmende T-celle reseptor
• Tidligere behandling med levende vaksine innen 30 dager etter planlagt oppstart av studiemedikamenter (sesongens influensavaksiner som ikke inneholder et levende virus er tillatt)
• Aktiv autoimmun sykdom (aktiv definert som å ha autoimmune sykdomsrelaterte symptomer og påvisbare autoantistoffer) som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene
• Diagnose av immunsvikt eller motta kronisk systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamenter. Bortsett fra intranasale, inhalerte, topikale steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon), systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke overstiger 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende, steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning) )
• Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon (HIV 1/2 antistoffer). Dobbel aktiv hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon (HBsAg (+) og/eller påviselig HBV-DNA) og HCV-infeksjon (anti-HCV Ab(+) og påviselig HCV-RNA) ved studiestart. Enkel aktiv infeksjon av HBV eller HCV-infeksjon er tillatt med behandling etter lokale standarder
• Har ubehandlede metastaser i sentralnervesystemet (CNS) og/eller karsinomatøs meningitt identifisert enten på baseline hjerneavbildning, med mindre kjent og behandlet med stabil i >4 uker
• Signifikante akutte gastrointestinale lidelser med diaré som hovedsymptom, f.eks. Crohns sykdom, malabsorpsjon eller CTCAE Grad ≥ 2 diaré av enhver etiologi
• Mottak av siste dose med kreftbehandling (kjemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer) ≤ 21 dager før den første dosen av studiemedikamentet
• Enhver samtidig kjemoterapi, undersøkelsesprodukt (IP), biologisk eller hormonell behandling for kreftbehandling. Samtidig bruk av hormonbehandling for ikke-kreftrelaterte tilstander (f.eks. hormonbehandling) er akseptabelt. Imidlertid er palliativ stråling til ikke-målrettede lesjoner tillatt
• Abdominal fistel, GI-perforasjon, tarmobstruksjon eller intraabdominal abscess innen 8 uker før første dose. Merk: Fullstendig helbredelse av en intraabdominal abscess må bekreftes før første dose
• Ukontrollerbar ascites eller pleural effusjon
• Klinisk signifikant grov hematuri, hematemese eller hemoptyse på >0,5 ts (2,5 ml) rødt blod, eller annen historie med grad 3 signifikant blødning innen 8 uker
• Eventuell uløst toksisitet NCI CTCAE v 5.0 Grad ≥2 fra tidligere kreftbehandling med unntak av nevropati grad 2 og lavere, alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene
• Større kirurgi (f.eks. GI-operasjon, fjerning eller biopsi av hjernemetastase) innen 8 uker før første dose av studiebehandlingen. Fullstendig sårheling fra større operasjoner må ha skjedd 1 måned før første dose og fra mindre operasjon (f.eks. enkel eksisjon, tannekstraksjon) minst 10 dager før første dose. Pasienter med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere operasjon er ikke kvalifisert
• Historie om organtransplantasjon
• Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom
• Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk (BP) > 150 mm Hg systolisk eller > 100 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling
• Gjennomsnittlig QT-intervall korrigert for hjertefrekvens (QTcF) >470 ms beregnet fra 3 elektrokardiogrammer (EKG) (innen 15 minutter med 5 minutters mellomrom) ved bruk av Fridericias korreksjon
• Hjerneslag (inkludert forbigående iskemisk angrep forbigående iskemisk angrep (TIA), hjerteinfarkt (MI) eller annen iskemisk hendelse, eller akutt tromboembolisk hendelse (f.eks. dyp venøs trombose, lungeemboli) som IKKE er asymptomatiske med lokal standard antikoagulasjon innen 4 uker før første dose

• Historie om en annen primær malignitet de siste 3 årene unntatt:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom ≥3 år før første dose av IP og med lav potensiell risiko for tilbakefall
  • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom
  • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom
• Bruk av hvilket som helst urtemiddel
• Pågående infeksjon >grad 2
• Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene
• Proteinuri > Grad 3 (>3,5 g/24 timer)
• Aktiv infeksjon med tuberkulose (TB) (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og TB-testing i tråd med lokal praksis)
• Deltakere med HBV-infeksjon (som karakterisert ved positivt hepatitt B-overflateantigen [HBsAg] og/eller anti-hepatitt B-kjerneantistoffer (anti-HBc) med påvisbar HBV-deoksyribonukleinsyre (DNA) [≥10 internasjonale enheter (IE)/ml eller over deteksjonsgrensen per lokalt laboratorium]) må motta antiviral terapi før randomisering for å sikre tilstrekkelig viral undertrykkelse
• Deltakerne må forbli på antiviral terapi i studiens varighet og i 6 måneder etter siste dose av studiebehandlingen. Deltakere som tester positivt for anti-HBc med upåviselig HBV-DNA (<10 IE/ml eller under deteksjonsgrensen per lokalt laboratorium) trenger ikke antiviral terapi med mindre HBV-DNA overstiger 10IU/ml eller når påvisbare grenser per lokalt laboratorium i løpet av kurset av behandling
• Pasienter positive for hepatitt C (HCV) antistoff. UNNTAK: Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV) er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV RNA.

Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV) er kvalifisert hvis de gjennomgår behandling i henhold til lokale retningslinjer