Der Zweck dieser Studie ist es, festzustellen, ob Regorafenib plus Durvalumab (MEDI4736) bei der Behandlung von Chemo-refraktärem fortgeschrittenem Gallengangskrebs sicher und wirksam ist

Einschlusskriterien:

• Fähigkeit des Patienten ODER des gesetzlich bevollmächtigten Vertreters (LAR), diese Studie zu verstehen, und Bereitschaft des Teilnehmers oder LAR, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen
• Kann Tabletten schlucken und Medikamente selbst verabreichen
• Fortschreiten bei mindestens einer Therapielinie (keine Einschränkungen hinsichtlich der Art der Vorbehandlung)
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = 0 - 1
• Messbare Erkrankung mit mindestens 1 Läsion, die zu Studienbeginn als RECIST 1.1 Target Läsion (TL) qualifiziert ist. Eine zuvor bestrahlte Läsion kann nicht als Zielläsion (TL) angesehen werden, außer in Fällen einer dokumentierten Progression der Läsion seit Abschluss der Strahlentherapie
• Histologisch bestätigtes nicht resezierbares oder metastasiertes intrahepatisches/extrahepatisches Cholangiokarzinom oder Gallenblasenkrebs mit röntgenologischer Progression, bei denen eine Progression unter einer Therapielinie aufgetreten ist / eine adjuvante Therapie fehlgeschlagen ist
• Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten
• Erholung auf den Ausgangswert oder CTCAE v5.0 < Grad 2 von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, es sei denn, die unerwünschten Ereignisse (AE(s)) sind klinisch nicht signifikant und/oder stabil bei unterstützender Therapie
• Angemessene Organfunktion gemäß Laborergebnissen
• Eine gleichzeitige Antikoagulation mit oralen Antikoagulanzien (z. B. Warfarin, direkte Thrombin- und Faktor-Xa-Hemmer) oder Thrombozytenhemmern (z. B. Clopidogrel) ist zulässig, sofern keine vorherigen Hinweise auf eine zugrunde liegende Anomalie der Gerinnungsparameter vorliegen. Eine engmaschige Überwachung von mindestens wöchentlichen Bewertungen wird durchgeführt, bis das international normalisierte Verhältnis/die partielle Thromboplastinzeit (INR/PTT) stabil ist, basierend auf einer Messung, die vor der Dosis gemäß dem lokalen Behandlungsstandard definiert ist
• Gewicht > 30 kg
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit gebärfähigen Partnern müssen zustimmen, für die Dauer der Studienteilnahme und für 7 Monate nach der letzten Studienbehandlung eine akzeptable Form der Empfängnisverhütung anzuwenden
• Männer im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Teilnahme an dieser Studie und für 180 Tage (6 Monate) nach der letzten Dosis der Studienbehandlung kein Sperma zu spenden

Ausschlusskriterien:

• Aktuelle oder erwartete Anwendung anderer Prüfsubstanzen während der Teilnahme an einer anderen klinischen Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie
• Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwanger oder stillend
• Ampulläres Karzinom
• Vorherige Behandlung mit Regorafenib
• Vorherige Behandlung mit einem Programmed Death 1 (PD1), Programmed Death-Ligand (PD-L1, einschließlich Durvalumab) oder zytotoxischen T-Lymphozyten-assoziierten Protein 4 (CTLA-4)-Inhibitoren oder einem Wirkstoff, der auf eine andere co-inhibitorische T-Zelle gerichtet ist Rezeptor
• Vorherige Behandlung mit Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor geplantem Studienbeginn Arzneimittel (saisonale Grippeimpfstoffe, die kein Lebendvirus enthalten, sind zulässig)
• Aktive Autoimmunerkrankung (aktiv definiert als Symptome im Zusammenhang mit einer Autoimmunerkrankung und nachweisbare Autoantikörper), die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte
• Diagnose einer Immunschwäche oder Erhalt einer chronischen systemischen Steroidtherapie oder einer anderen Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikamente. Außer intranasale, inhalative, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion), systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent nicht überschreiten, Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Prämedikation bei CT-Scans). )
• Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper). Duale aktive Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion (HBsAg (+) und/oder nachweisbare HBV-DNA) und HCV-Infektion (Anti-HCV-Ab (+) und nachweisbare HCV-RNA) bei Studieneintritt. Eine einzelne aktive Infektion mit HBV oder HCV ist bei Behandlung nach lokalen Standards zulässig
• Hat unbehandelte Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis, die entweder bei der Ausgangsbildgebung des Gehirns identifiziert wurden, sofern nicht bekannt und stabil für > 4 Wochen behandelt wurden
• Signifikante akute gastrointestinale Störungen mit Durchfall als Hauptsymptom, z. B. Morbus Crohn, Malabsorption oder Durchfall CTCAE-Grad ≥ 2 jeglicher Ätiologie
• Erhalt der letzten Dosis der Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper) ≤ 21 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Jede gleichzeitige Chemotherapie, Prüfpräparat (IP), biologische oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel. Die palliative Bestrahlung von nicht gezielten Läsionen ist jedoch erlaubt
• Bauchfistel, GI-Perforation, Darmverschluss oder intraabdomineller Abszess innerhalb von 8 Wochen vor der ersten Dosis. Hinweis: Die vollständige Heilung eines intraabdominalen Abszesses muss vor der ersten Dosis bestätigt werden
• Unkontrollierbarer Aszites oder Pleuraerguss
• Klinisch signifikante Makrohämaturie, Hämatemesis oder Hämoptyse von >0,5 TL (2,5 ml) rotem Blut oder andere signifikante Blutungen 3. Grades in der Anamnese innerhalb von 8 Wochen
• Jegliche ungelöste Toxizität NCI CTCAE v 5.0 Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Neuropathie Grad 2 und darunter, Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten
• Größere Operation (z. B. Magen-Darm-Operation, Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen) innerhalb von 8 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Die vollständige Wundheilung nach einem größeren chirurgischen Eingriff muss 1 Monat vor der ersten Dosis und nach einem kleineren chirurgischen Eingriff (z. B. einfache Exzision, Zahnextraktion) mindestens 10 Tage vor der ersten Dosis stattgefunden haben. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt
• Geschichte der Organtransplantation
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung
• Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 150 mm Hg systolisch oder > 100 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung
• Mittleres QT-Intervall, korrigiert um die Herzfrequenz (QTcF) >470 ms, berechnet aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) (innerhalb von 15 Minuten im Abstand von 5 Minuten) unter Verwendung der Fridericia-Korrektur
• Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke, transitorischer ischämischer Attacke (TIA), Myokardinfarkt (MI) oder anderer ischämischer Ereignisse oder akuter thromboembolischer Ereignisse (z. B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie), die bei lokaler Standard-Antikoagulation innerhalb von 4 Jahren NICHT asymptomatisch sind Wochen vor der ersten Dosis

• Vorgeschichte eines anderen primären Malignoms in den letzten 3 Jahren außer:

  • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 3 Jahre vor der ersten IP-Dosis behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist
  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
• Verwendung eines beliebigen pflanzlichen Heilmittels
• Anhaltende Infektion >Grad 2
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente
• Proteinurie > Grad 3 (>3,5 g/24 Stunden)
• Aktive Infektion mit Tuberkulose (TB) (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß der örtlichen Praxis umfasst)
• Teilnehmer mit HBV-Infektion (gekennzeichnet durch positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] und/oder Anti-Hepatitis-B-Core-Antikörper (Anti-HBc) mit nachweisbarer HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA) [≥10 internationale Einheiten (IE)/ml oder mehr die Nachweisgrenze pro lokalem Labor]) müssen vor der Randomisierung eine antivirale Therapie erhalten, um eine angemessene Virussuppression sicherzustellen
• Die Teilnehmer müssen während der Studiendauer und für 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine antivirale Therapie erhalten. Teilnehmer, die positiv auf Anti-HBc mit nicht nachweisbarer HBV-DNA (<10 IE/ml oder unter der Nachweisgrenze des örtlichen Labors) getestet werden, benötigen keine antivirale Therapie, es sei denn, die HBV-DNA übersteigt 10 IE/ml oder erreicht während des Kurses die Nachweisgrenze des örtlichen Labors der Behandlung
• Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind. AUSNAHMEN: Patienten, die positiv für Hepatitis C (HCV) sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ für HCV-RNA ist.

Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV) sind, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie sich einer Behandlung gemäß den lokalen Richtlinien unterziehen