Tämän kokeen tarkoituksena on määrittää, onko Regorafenib Plus Durvalumab (MEDI4736) turvallinen ja tehokas kemorefraktiivisten, kehittyneiden sappitiehyiden syöpien hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaan TAI laillisesti valtuutetun edustajan (LAR) kyky ymmärtää tämä tutkimus ja osallistujan tai LAR:n halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumus
• Voi niellä tabletteja ja antaa itse lääkkeitä
• Edistynyt vähintään yhdellä hoitolinjalla (ei rajoituksia aiemman hoidon tyypille)
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila = 0 - 1
• Mitattavissa oleva sairaus, jossa on vähintään yksi leesio, joka on lähtötilanteessa RECIST 1.1 -kohdevaurio (TL). Aiemmin säteilytettyä vauriota ei voida pitää kohdeleesiona (TL) paitsi tapauksissa, joissa leesio on dokumentoitu eteneminen sädehoidon päättymisen jälkeen
• Histologisesti varmistettu ei-leikkauskelvoton tai metastaattinen intrahepaattinen/extrahepaattinen kolangiokarsinooma tai sappirakon syöpä, jolla on radiografinen eteneminen ja jotka ovat edenneet yhdellä hoitolinjalla / epäonnistunut adjuvanttihoito
• Elinajanodote vähintään 3 kuukautta
• Toipuminen lähtötasoon tai < asteen 2 CTCAE v5.0:aan aikaisempiin hoitoihin liittyvistä toksisuudesta, elleivät haittatapahtumat ole kliinisesti merkityksettömiä ja/tai stabiileja tukihoidossa
• Riittävä elinten toiminta laboratoriotulosten mukaan
• Samanaikainen antikoagulaatio oraalisten antikoagulanttien (esim. varfariinin, suoran trombiinin ja tekijä Xa:n estäjät) tai verihiutaleiden estäjien (esim. klopidogreeli) kanssa sallitaan, jos ei ole olemassa aiempaa näyttöä hyytymisparametrien taustalla olevista poikkeavuuksista. Vähintään viikoittaisia ​​arviointeja seurataan tarkasti, kunnes kansainvälinen normalisoitu suhde/osittainen tromboplastiiniaika (INR/PTT) on vakaa perustuen mittaukseen, joka on paikallisen hoitostandardin määrittelemä ennen annosta.
• Paino > 30 kg (66 lbs)
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten, joiden puoliso on hedelmällisessä iässä, on suostuttava käyttämään hyväksyttävää ehkäisyä tutkimukseen osallistumisen ajan ja 7 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon jälkeen
• Hedelmällisessä iässä olevien miesten on suostuttava olemaan luovuttamatta siittiöitä tämän tutkimuksen aikana ja 180 päivään (6 kuukautta) viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen

Poissulkemiskriteerit:

• Muiden tutkimusaineiden nykyinen tai ennakoitu käyttö toiseen kliiniseen tutkimukseen osallistumisen aikana, paitsi jos kyseessä on havainnollinen (ei-interventio) kliininen tutkimus tai interventiotutkimuksen seurantajakson aikana
• Psyykkiset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista
• Raskaana oleva tai imettävä
• Ampullaarikarsinooma
• Aiempi hoito regorafenibillä
• Aikaisempi hoito ohjelmoidulla kuoleman 1:llä (PD1), ohjelmoidulla kuolemanligandilla (PD-L1, mukaan lukien durvalumabi) tai sytotoksisilla T-lymfosyytteihin liittyvällä proteiini 4:n (CTLA-4) estäjillä tai aineella, joka on suunnattu toiseen koinhiboivaan T-soluun reseptori
• Aikaisempi hoito elävällä rokotteella 30 päivän sisällä suunnitellusta tutkimuslääkkeiden aloittamisesta (kausi-influenssarokotteet, jotka eivät sisällä elävää virusta, ovat sallittuja)
• Aktiivinen autoimmuunisairaus (aktiivinen määritellään autoimmuunisairauksiin liittyviksi oireiksi ja havaittavissa oleviksi autovasta-aineiksi), joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana
• Immuunivajavuuden diagnoosi tai kroonisen systeemisen steroidihoidon tai muun immunosuppressiivisen hoidon saaminen 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeiden annosta. Lukuun ottamatta nenänsisäisiä, inhaloitavia, paikallisia steroideja tai paikallisia steroidi-injektioita (esim. nivelensisäinen injektio), systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät ylitä 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa, steroideja yliherkkyysreaktioiden esilääkityksenä (esim. TT-esilääkitys). )
• Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio (HIV 1/2 -vasta-aineet). Kaksoisaktiivinen hepatiitti B -virus (HBV) -infektio (HBsAg (+) ja/tai havaittava HBV-DNA) ja HCV-infektio (anti-HCV Ab(+) ja havaittava HCV-RNA) tutkimukseen tullessa. Yksi aktiivinen HBV- tai HCV-infektio on sallittu paikallisten standardien mukaisella hoidolla
• Onko hänellä joko aivojen peruskuvassa tunnistettu hoitamattomia keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai karsinomatoottista aivokalvontulehdusta, ellei sitä tiedetä ja hoidettu stabiilina yli 4 viikkoa
• Merkittävät akuutit maha-suolikanavan sairaudet, joiden pääoireena on ripuli, esim. Crohnin tauti, imeytymishäiriö tai CTCAE-asteen ≥ 2 ripuli mistä tahansa syystä
• Viimeisen annoksen syöpähoitoa (kemoterapia, immunoterapia, endokriininen hoito, kohdennettu hoito, biologinen hoito, kasvainembolisaatio, monoklonaaliset vasta-aineet) ≤ 21 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
• Mikä tahansa samanaikainen kemoterapia, tutkimustuote (IP), biologinen tai hormonaalinen hoito syövän hoitoon. Hormonihoidon samanaikainen käyttö syöpään liittymättömissä sairauksissa (esim. hormonikorvaushoito) on hyväksyttävää. Palliatiivinen säteily ei-kohdennettuihin leesioihin on kuitenkin sallittu
• Vatsan fisteli, GI-perforaatio, suolen tukos tai vatsansisäinen paise 8 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta. Huomautus: Vatsansisäisen absessin täydellinen paraneminen on varmistettava ennen ensimmäistä annosta
• Hallitsematon askites tai pleuraeffuusio
• Kliinisesti merkittävä runsas hematuria, hematemesis tai hemoptysis > 0,5 tl (2,5 ml) punaista verta tai muu aste 3 merkittävä verenvuoto 8 viikon sisällä
• Mikä tahansa ratkaisematon myrkyllisyys NCI CTCAE v 5.0 Grade ≥ 2 aikaisemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta asteen 2 ja sitä alhaisempaa neuropatiaa, hiustenlähtöä, vitiligoa ja sisällyttämiskriteereissä määritellyt laboratorioarvot
• Suuri leikkaus (esim. maha-suolikanavan leikkaus, aivometastaasin poisto tai biopsia) 8 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Suuren leikkauksen haavan täydellisen parantumisen on täytynyt tapahtua 1 kuukausi ennen ensimmäistä annosta ja pienestä leikkauksesta (esim. yksinkertainen leikkaus, hampaan poisto) vähintään 10 päivää ennen ensimmäistä annosta. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta leikkauksesta, eivät ole tukikelpoisia
• Elinsiirtojen historia
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, interstitiaalinen keuhkosairaus
• Hallitsematon verenpaine, joka määritellään jatkuvaksi verenpaineeksi (BP) > 150 mm Hg systolinen tai > 100 mm Hg diastolinen optimaalisesta verenpainehoidosta huolimatta
• Keskimääräinen QT-aika korjattu sykkeellä (QTcF) > 470 ms laskettuna 3 EKG:stä (15 minuutin sisällä 5 minuutin välein) Friderician korjauksella
• Aivohalvaus (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus, ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA), sydäninfarkti (MI) tai muu iskeeminen tapahtuma tai akuutti tromboembolinen tapahtuma (esim. syvä laskimotukos, keuhkoembolia), jotka EIVÄT ole oireettomia paikallisella standardinmukaisella antikoagulaatiohoidolla 4 vuoden sisällä viikkoa ennen ensimmäistä annosta

• Toisen primaarisen pahanlaatuisuuden historia viimeisen 3 vuoden aikana paitsi:

  • Pahanlaatuinen syöpä, joka on hoidettu parantavalla tarkoituksella ja ilman tunnettua aktiivista sairautta ≥3 vuotta ennen ensimmäistä IP-annosta ja jonka uusiutumisriski on pieni
  • Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna ilman taudin merkkejä
  • Riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman merkkejä taudista
• Minkä tahansa yrttilääkkeen käyttö
• Jatkuva infektio > aste 2
• Tunnettu allergia tai yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle
• Proteinuria > Grade 3 (> 3,5 g / 24 tuntia)
• Aktiivinen tuberkuloosiinfektio (TB) (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset sekä tuberkuloositestin paikallisen käytännön mukaisesti)
• Osallistujat, joilla on HBV-infektio (jolle on tunnusomaista positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni [HBsAg] ja/tai hepatiitti B:n ydinvasta-aineet (anti-HBc) ja havaittavissa oleva HBV-deoksiribonukleiinihappo (DNA) [≥10 kansainvälistä yksikköä (IU)/ml tai enemmän havaitsemisraja paikallista laboratoriota kohden]) on saatava viruslääkitys ennen satunnaistamista riittävän viruksen suppression varmistamiseksi
• Osallistujien tulee jatkaa antiviraalista hoitoa tutkimuksen ajan ja 6 kuukautta viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Osallistujat, joiden anti-HBc-testi on positiivinen HBV-DNA:lla, jota ei voida havaita (<10 IU/ml tai alle toteamisrajan paikallista laboratoriota kohden), eivät tarvitse viruslääkitystä, ellei HBV DNA ylitä 10 IU/ml tai saavuta havaittavissa olevaa rajaa paikallista laboratoriota kohden kurssin aikana. hoidosta
• Potilaat, joilla on positiivinen hepatiitti C (HCV) vasta-aine. POIKKEUKSET: C-hepatiitti (HCV) -positiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV-RNA:lle.

C-hepatiitti (HCV) -positiiviset potilaat ovat tukikelpoisia, jos he saavat hoitoa paikallisten ohjeiden mukaisesti