Účelem této studie je určit, zda je Regorafenib plus Durvalumab (MEDI4736) bezpečný a účinný při léčbě chemorefrakterních pokročilých rakovin žlučových cest

Kritéria pro zařazení:

• Schopnost pacienta NEBO zákonně zplnomocněného zástupce (LAR) porozumět této studii a ochota účastníka nebo LAR podepsat písemný informovaný souhlas
• Může polykat tablety a samostatně si podávat léky
• Pokrok v alespoň jedné linii terapie (bez omezení typu předchozí léčby)
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = 0 - 1
• Měřitelné onemocnění s alespoň 1 lézí, která se kvalifikuje jako cílová léze RECIST 1.1 (TL) na počátku. Dříve ozářená léze nemůže být považována za cílovou lézi (TL) s výjimkou případů dokumentované progrese léze od dokončení radiační terapie
• Histologicky potvrzený neresekovatelný nebo metastazující intrahepatální/extrahepatický cholangiokarcinom nebo karcinom žlučníku s radiografickou progresí, u kterých došlo k progresi na jedné linii terapie / selhala adjuvantní terapie
• Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce
• Zotavení na výchozí úroveň nebo < stupeň 2 CTCAE v5.0 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nežádoucí účinky (AE) nejsou klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné léčbě
• Přiměřená funkce orgánů podle laboratorních výsledků
• Současná antikoagulace s perorálními antikoagulancii (např. warfarin, přímý trombin a inhibitory faktoru Xa) nebo inhibitory krevních destiček (např. klopidogrel) bude povolena za předpokladu, že neexistují žádné předchozí známky základní abnormality koagulačních parametrů. Bude prováděno pečlivé sledování alespoň týdenních hodnocení, dokud nebude mezinárodní normalizovaný poměr/parciální tromboplastinový čas (INR/PTT) stabilní na základě měření, které je před dávkou, jak je definováno místním standardem péče.
• Hmotnost > 30 kg (66 liber)
• Ženy ve fertilním věku a muži s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s používáním přijatelné formy antikoncepce po dobu účasti ve studii a po dobu 7 měsíců po poslední léčbě ve studii
• Muži ve fertilním věku musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma během této studie a po dobu 180 dnů (6 měsíců) po poslední dávce studijní léčby

Kritéria vyloučení:

• Současné nebo předpokládané použití jiných hodnocených látek při účasti na jiné klinické studii, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie
• Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků
• Těhotné nebo kojící
• Ampulární karcinom
• Předchozí léčba regorafenibem
• Předchozí léčba programovanou smrtí 1 (PD1), ligandem programované smrti (PD-L1, včetně durvalumabu) nebo cytotoxickými inhibitory proteinu 4 asociovaného s T-lymfocyty (CTLA-4) nebo látkou zaměřenou na jinou koinhibiční T buňku receptor
• Předchozí léčba živou vakcínou do 30 dnů od plánovaného zahájení podávání studovaných léků (povoleny jsou vakcíny proti sezónní chřipce, které neobsahují živý virus)
• Aktivní autoimunitní onemocnění (aktivní definované jako symptomy související s autoimunitním onemocněním a detekovatelné autoprotilátky), které vyžadovalo systémovou léčbu v posledních 2 letech
• Diagnóza imunodeficience nebo chronická systémová terapie steroidy nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní terapie během 7 dnů před první dávkou studovaných léků. Kromě intranazálních, inhalačních, topických steroidů nebo lokálních steroidních injekcí (např. intraartikulární injekce), systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu, steroidů jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetřením). )
• Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky). Duální aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) (HBsAg (+) a/nebo detekovatelná HBV DNA) a HCV infekce (anti-HCV Ab(+) a detekovatelná HCV RNA) při vstupu do studie. Jediná aktivní infekce HBV nebo HCV je povolena s léčbou podle místních standardů
• Má neléčené metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu identifikovanou buď na základním zobrazení mozku, pokud není známo a léčeno se stabilním stavem > 4 týdny
• Významné akutní gastrointestinální poruchy s průjmem jako hlavním příznakem, např. Crohnova choroba, malabsorpce nebo průjem CTCAE stupně ≥ 2 jakékoli etiologie
• Příjem poslední dávky protinádorové léčby (chemoterapie, imunoterapie, endokrinní léčba, cílená léčba, biologická léčba, nádorová embolizace, monoklonální protilátky) ≤ 21 dní před první dávkou studovaného léku
• Jakákoli souběžná chemoterapie, hodnocený přípravek (IP), biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné použití hormonální terapie pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné. Paliativní záření na necílené léze je však povoleno
• Břišní píštěl, perforace GI, obstrukce střeva nebo intraabdominální absces během 8 týdnů před první dávkou. Poznámka: Úplné zhojení intraabdominálního abscesu musí být potvrzeno před první dávkou
• Nekontrolovatelný ascites nebo pleurální výpotek
• Klinicky významná makroskopická hematurie, hemateméza nebo hemoptýza > 0,5 lžičky (2,5 ml) červené krve nebo jiná anamnéza významného krvácení 3. stupně během 8 týdnů
• Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE v 5.0 stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou neuropatie stupně 2 a nižšího, alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení
• Velký chirurgický zákrok (např. operace GI, odstranění nebo biopsie mozkových metastáz) během 8 týdnů před první dávkou studijní léčby. Úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku musí proběhnout 1 měsíc před první dávkou a po menším chirurgickém zákroku (např. jednoduchá excize, extrakce zubu) alespoň 10 dní před první dávkou. Pacienti s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace nejsou vhodní
• Historie transplantace orgánů
• Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění
• Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak (BP) > 150 mm Hg systolický nebo > 100 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě
• Průměrný interval QT korigovaný pro srdeční frekvenci (QTcF) > 470 ms vypočtený ze 3 elektrokardiogramů (EKG) (během 15 minut s odstupem 5 minut) pomocí Fridericia's Correction
• Cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky tranzitorní ischemické ataky (TIA), infarktu myokardu (MI) nebo jiné ischemické příhody nebo akutní tromboembolické příhody (např. hluboká žilní trombóza, plicní embolie), které NEJSOU asymptomatické s lokální standardní antikoagulací do 4 týdnů před první dávkou

• Anamnéza jiné primární malignity v posledních 3 letech kromě:

  • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 3 roky před první dávkou IP a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
  • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění
• Použití jakéhokoli bylinného léku
• Probíhající infekce > stupeň 2
• Známá alergie nebo přecitlivělost na kterýkoli ze studovaných léků
• Proteinurie > stupeň 3 (>3,5 g/24 hodin)
• Aktivní infekce tuberkulózou (TBC) (klinické hodnocení, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování TBC v souladu s místní praxí)
• Účastníci s infekcí HBV (charakterizovanou pozitivním povrchovým antigenem hepatitidy B [HBsAg] a/nebo základními protilátkami proti hepatitidě B (anti-HBc) s detekovatelnou HBV deoxyribonukleovou kyselinou (DNA) [≥10 mezinárodních jednotek (IU)/ml nebo vyšší limit detekce na místní laboratoř]) musí před randomizací podstoupit antivirovou léčbu, aby byla zajištěna adekvátní virová suprese
• Účastníci musí zůstat na antivirové terapii po dobu trvání studie a 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby. Účastníci, kteří mají pozitivní test na anti-HBc s nedetekovatelnou HBV DNA (<10 IU/ml nebo pod limitem detekce na místní laboratoř), nepotřebují antivirovou terapii, pokud HBV DNA během kurzu nepřekročí 10 IU/ml nebo nedosáhne detekovatelných limitů na místní laboratoř. léčby
• Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV). VÝJIMKY: Pacienti pozitivní na hepatitidu C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.

Pacienti pozitivní na hepatitidu C (HCV) jsou způsobilí, pokud podstoupí léčbu podle místních směrnic