O objetivo deste estudo é determinar se Regorafenibe mais Durvalumabe (MEDI4736) é seguro e eficaz no tratamento de cânceres avançados do trato biliar quimiorrefratário

Critério de inclusão:

• Capacidade do paciente OU Representante Legalmente Autorizado (LAR) de entender este estudo e disposição do participante ou LAR de assinar um consentimento informado por escrito
• Pode engolir comprimidos e auto-administrar medicamentos
• Progrediu em pelo menos uma linha de terapia (sem restrições quanto ao tipo de tratamento anterior)
• Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = 0 - 1
• Doença mensurável com pelo menos 1 lesão que se qualifica como lesão-alvo (LT) RECIST 1.1 no início do estudo. Lesão previamente irradiada não pode ser considerada Lesão Alvo (LT), exceto em casos de progressão documentada da lesão desde o término da radioterapia
• Colangiocarcinoma intra-hepático/extra-hepático irressecável ou metastático confirmado histologicamente ou câncer de vesícula biliar com progressão radiográfica, que progrediram em uma linha de terapia/falha na terapia adjuvante
• Esperança de vida de pelo menos 3 meses
• Recuperação da linha de base ou < Grau 2 CTCAE v5.0 de toxicidades relacionadas a quaisquer tratamentos anteriores, a menos que os eventos adversos (AE(s)) sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​na terapia de suporte
• Função adequada do órgão de acordo com os resultados laboratoriais
• A anticoagulação concomitante com anticoagulantes orais (por exemplo, varfarina, trombina direta e inibidores do fator Xa) ou inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel) será permitida, desde que não haja evidência prévia de anormalidade subjacente nos parâmetros de coagulação. Monitoramento rigoroso de pelo menos avaliações semanais será realizado até que a relação normalizada internacional/tempo de tromboplastina parcial (INR/PTT) esteja estável com base em uma medição que é pré-dose, conforme definido pelo padrão local de atendimento
• Peso > 30 kg (66 lbs)
• Mulheres com potencial para engravidar e homens com parceiras com potencial para engravidar devem concordar em usar uma forma aceitável de contracepção durante a participação no estudo e por 7 meses após o último tratamento do estudo
• Homens com potencial para engravidar devem concordar em não doar esperma durante este estudo e por 180 dias (6 meses) após a última dose do tratamento do estudo

Critério de exclusão:

• Uso atual ou previsto de outros agentes em investigação durante a participação em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencionista
• Doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Grávida ou amamentando
• Carcinoma ampular
• Tratamento anterior com regorafenibe
• Tratamento prévio com inibidores de morte programada 1 (PD1), ligante de morte programada (PD-L1, incluindo durvalumabe) ou proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4) ou agente direcionado a outra célula T coinibitória receptor
• Tratamento anterior com vacina viva dentro de 30 dias do início planejado dos medicamentos do estudo (vacinas contra a gripe sazonal que não contenham um vírus vivo são permitidas)
• Doença autoimune ativa (ativa definida como tendo sintomas relacionados à doença autoimune e autoanticorpos detectáveis) que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos
• Diagnóstico de imunodeficiência ou tratamento crônico com esteróides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose dos medicamentos do estudo. Exceto esteróides tópicos inalatórios, intranasais ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular), corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas que não excedam 10 mg/dia de prednisona ou seu equivalente, esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada )
• História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2). Infecção dupla ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) (HBsAg (+) e/ou HBV DNA detectável) e infecção por HCV (anti-HCV Ab(+) e HCV RNA detectável) no início do estudo. Infecção ativa única de infecção por HBV ou HCV é permitida com tratamento de acordo com os padrões locais
• Tem metástases não tratadas do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa identificadas na imagem basal do cérebro, a menos que conhecidas e tratadas com estabilidade por > 4 semanas
• Distúrbios gastrointestinais agudos significativos com diarreia como sintoma principal, por exemplo, doença de Crohn, má absorção ou grau CTCAE ≥ 2, diarreia de qualquer etiologia
• Recebimento da última dose de terapia anticancerígena (quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais) ≤ 21 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo
• Qualquer quimioterapia concomitante, produto experimental (IP), biológico ou terapia hormonal para o tratamento do câncer. O uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável. No entanto, a radiação paliativa para lesões não direcionadas é permitida
• Fístula abdominal, perfuração GI, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 8 semanas antes da primeira dose. Nota: A cura completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da primeira dose
• Ascite incontrolável ou derrame pleural
• Hematúria macroscópica clinicamente significativa, hematêmese ou hemoptise > 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho ou outra história de sangramento significativo de grau 3 em 8 semanas
• Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE v 5.0 Grau ≥2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de neuropatia grau 2 e inferior, alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão
• Cirurgia de grande porte (por exemplo, cirurgia GI, remoção ou biópsia de metástase cerebral) dentro de 8 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. A cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia deve ter ocorrido 1 mês antes da primeira dose e de uma pequena cirurgia (por exemplo, excisão simples, extração dentária) pelo menos 10 dias antes da primeira dose. Pacientes com complicações em curso clinicamente relevantes de cirurgia anterior não são elegíveis
• História do transplante de órgãos
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial
• Hipertensão não controlada definida como pressão arterial (PA) sustentada > 150 mm Hg sistólica ou > 100 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal
• Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca (QTcF) >470 ms calculado a partir de 3 eletrocardiogramas (ECGs) (dentro de 15 minutos com intervalo de 5 minutos) usando a Correção de Fridericia
• AVC (incluindo ataque isquêmico transitório ataque isquêmico transitório (AIT), infarto do miocárdio (IM) ou outro evento isquêmico, ou evento tromboembólico agudo (por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar) que NÃO são assintomáticos com anticoagulação padrão local dentro de 4 semanas antes da primeira dose

• História de outra malignidade primária nos últimos 3 anos, exceto:

  • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥3 anos antes da primeira dose de IP e de baixo risco potencial de recorrência
  • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
  • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
• Uso de qualquer remédio à base de ervas
• Infecção contínua >grau 2
• Alergia conhecida ou hipersensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo
• Proteinúria > Grau 3 (>3,5g/24 horas)
• Infecção ativa com tuberculose (TB) (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local)
• Participantes com infecção por HBV (conforme caracterizado por antígeno de superfície de hepatite B [HBsAg] positivo e/ou anticorpos centrais anti-hepatite B (anti-HBc) com ácido desoxirribonucléico (DNA) HBV detectável [≥10 unidades internacionais (UI)/mL ou acima o limite de detecção por laboratório local]) deve receber terapia antiviral antes da randomização para garantir a supressão viral adequada
• Os participantes devem permanecer em terapia antiviral durante o estudo e por 6 meses após a última dose do tratamento do estudo. Os participantes com teste positivo para anti-HBc com HBV DNA indetectável (<10 UI/mL ou abaixo do limite de detecção por laboratório local) não necessitam de terapia antiviral, a menos que o HBV DNA exceda 10 UI/mL ou atinja limites detectáveis ​​por laboratório local durante o curso de tratamento
• Pacientes positivos para anticorpos da hepatite C (HCV). EXCEÇÕES: Pacientes positivos para hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA do HCV.

Os pacientes positivos para hepatite C (HCV) são elegíveis se forem submetidos a tratamento de acordo com as diretrizes locais