辅助 PD-1 抗体联合卡培他滨治疗术后复发高危 ICC 患者

胆管癌发病率低，仅占全球消化道恶性肿瘤的3%，但近年来有上升趋势。胆管癌恶性程度极高，晚期无法根治性切除的患者5年生存率不足10%。 手术切除是胆道癌唯一的治愈机会，但只有1·5%～20%的患者可以进行手术切除；然而，即使是根治性手术切除的患者，术后转移复发率也很高，转移复发后缺乏有效的治疗策略，术后中位生存时间仅为18-30个月，5年生存率也仅为20 -35%。其中，手术切除但淋巴结或切缘阳性的高危术后复发患者生存率进一步降低，且无针对性有效的术后辅助治疗，成为阻碍长期生存的又一重要原因手术患者。

对于不可切除或晚期胆管癌，吉西他滨加顺铂的双药联合方案GEMOX可作为一线化疗方案，但目前尚不统一推荐术后辅助化疗的一线方案。 既往胆管癌辅助化疗主要基于不同医疗中心的临床经验，借鉴以吉西他滨和铂类为基础的先进治疗方案，但基于回顾性研究的结论在不同中心差异较大，推荐有限。而针对靶向治疗的前瞻性研究较少胆管癌术后辅助化疗。2017 Prodige 前瞻性随机对照研究评估了 GEMOX 在 196 例接受术后辅助化疗的晚期胆管癌中的疗效，结果表明，虽然 RFs 有获益趋势，但无统计学意义总体上不支持 GEMOX 方案用于晚期胆管癌的术后辅助治疗。而另一项 2018 年 bcat 前瞻性研究否定了吉西他滨单药治疗胆管癌术后辅助化疗的临床获益。相比之下，2017 年的 Bilcap 研究是只有一项在胆管癌术后辅助化疗中取得阳性结果。该研究比较了卡培他滨在胆管癌术后辅助化疗中的临床价值与临床观察，主要终点为OS，次要终点包括OS、无复发生存期（RFs）、等辅助卡培他滨可将胆管癌术后OS从36个月延长至51个月，且在安全性方面，卡培他滨联合对照组的毒性差异不显着，且大部分患者可以耐受。因此，ASCO指南也推荐调整vant化疗联合卡培他滨用于胆管癌术后患者，推荐作为后续胆管癌临床研究的对照。然而，卡培他滨单药治疗能否对接受手术且淋巴结阳性的高危患者起到预防复发的作用或切除边缘仍有待进一步研究证实。

胆管癌伴随着局部免疫微环境的失调和重塑，因此催化肿瘤免疫治疗一直是肿瘤治疗领域的研究热点，其中以T细胞为基础的肿瘤免疫治疗处于核心地位。 1 癌症免疫疗法充分利用并动员来自荷瘤患者的杀伤性 T 细胞。 2细胞，对肿瘤进行杀伤作用，可能是治疗肿瘤最有效、最安全的方法。同时，肿瘤逃逸是肿瘤免疫治疗面临的一大障碍，肿瘤细胞利用自身的抑制作用肿瘤免疫逃逸机制与宿主对肿瘤的免疫反应之间存在极其复杂的关系。随着肿瘤后期的生长而发挥杀伤作用。所以肿瘤免疫治疗就是最大限度地发挥患者自身免疫系统对肿瘤的反应，不仅要激活体内原有的免疫系统反应，还要维持反应的持续时间和强度。反应，这是免疫治疗肿瘤的关键。2017年FDA批准免疫检查点抑制剂PD-1抑制剂pembrolizumab用于MSI患者-H/dMMR泛肿瘤为胆管癌的免疫治疗奠定了基础。在目前的晚期胆管癌临床研究中，PD-1抑制剂+FOLFOX4/GEMOX的联合方案在晚期胆管癌中显示出良好的生存获益和可接受的安全性。Tirelizumab (Baiji Shenzhou) 是一种人源化 lgg4 抗程序性死亡受体 1 (PD-1) 单克隆抗体，旨在最大程度地减少与巨噬细胞中 FC γ r 受体的结合。临床前数据表明，FC γ r 受体参与巨噬细胞后会激活抗体依赖性细胞介导的 T 细胞杀伤，降低 PD-1 抗体的抗肿瘤活性。Tirelizumab 目前正在全球范围内作为单一药物和联合疗法进行临床研究，为实体瘤和血液肿瘤开发一系列广泛的适应症。目前有bazea在中国和全球的15项潜在注册临床研究，包括11项3期研究研究，四项关键的 2 期研究。一项 I / II 期研究评估了 tirelizumab 单药治疗中国晚期实体瘤患者的疗效，使用 200 mg IV q3w 剂量和给药方案，已证明在该剂量下的耐受性据报道，中国人群、良好的临床安全性以及与卡培他滨等化疗药物联合使用时无禁忌症。

我们计划开展单中心前瞻性干预队列研究卡培他滨联合 PD1 单克隆抗体用于胆管癌术后高危复发评估的患者，以评估其与单用卡培他滨相比的有效性和安全性，争取有效的治疗方法。预防胆管癌术后转移复发的治疗选择。