Adjuvanter PD-1-Antikörper in Kombination mit Capecitabin für Patienten mit ICC mit hohem postoperativem Rezidivrisiko

Das Cholangiokarzinom hat eine geringe Inzidenz und macht nur 3 % der gastrointestinalen Malignome weltweit aus, jedoch mit steigender Tendenz in den letzten Jahren. Das Cholangiokarzinom ist extrem bösartig, und die 5-Jahres-Überlebensrate für Patienten, die sich in fortgeschrittenen Stadien keiner kurativen Resektion unterziehen können, ist geringer als 10%. Die chirurgische Resektion stellt die einzige Heilungsmöglichkeit für Gallengangskrebs dar, aber nur 15 % bis 20 % der Patienten können sich einer chirurgischen Resektion unterziehen; Allerdings haben selbst Patienten, die sich einer kurativen chirurgischen Resektion unterziehen, eine hohe Rate an postoperativen Metastasenrezidiven, und es fehlen wirksame Behandlungsstrategien nach einem Metastasenrezidiv. Die mediane postoperative Überlebenszeit beträgt nur 18–30 Monate und die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt ebenfalls nur 20 -35 %. Darunter Patienten mit postoperativem Hochrisiko-Rezidiv, die reseziert wurden, aber positive Lymphknoten oder -ränder haben, haben eine weiter reduzierte Überlebenszeit, und es ist keine gezielte wirksame postoperative adjuvante Therapie verfügbar, was zu einem weiteren wichtigen Grund wird, der das Langzeitüberleben behindert von chirurgischen Patienten.

Bei inoperablem oder fortgeschrittenem Cholangiokarzinom kann GEMOX, ein Kombinationsschema aus zwei Wirkstoffen aus Gemcitabin plus Cisplatin, als Erstlinien-Chemotherapie eingesetzt werden, aber das Erstlinien-Schema einer postoperativen adjuvanten Chemotherapie wird derzeit nicht einheitlich empfohlen. Vorherige adjuvante Chemotherapie bei Cholangiokarzinom basierte hauptsächlich auf klinischen Erfahrungen verschiedener medizinischer Zentren und wurde im Hinblick auf fortgeschrittene Regime auf Gemcitabin- und Platinbasis übernommen, aber die Schlussfolgerungen aus retrospektiven Studien variierten stark zwischen den verschiedenen Zentren und die Empfehlung war begrenzt. Dagegen gibt es weniger prospektive Studien, die darauf abzielen postoperative adjuvante Chemotherapie bei Cholangiokarzinom. Die prospektive randomisierte kontrollierte Prodige-Studie 2017 bewertete die Wirksamkeit von GEMOX bei fortgeschrittenem Cholangiokarzinom bei 196 Patienten, die mit postoperativer adjuvanter Chemotherapie behandelt wurden, und zeigte, dass es zwar einen Trend zum Nutzen bei RFs gab, dieser aber statistisch nicht signifikant war insgesamt und unterstützt nicht die Anwendung des GEMOX-Regimes bei fortgeschrittenem Cholangiokarzinom im postoperativen adjuvanten Setting. Während eine andere prospektive bcat-Studie aus dem Jahr 2018 den klinischen Nutzen einer Gemcitabin-Monotherapie bei der postoperativen adjuvanten Chemotherapie bei Cholangiokarzinom negierte. Im Gegensatz dazu war die Bilcap-Studie aus dem Jahr 2017 die nur eine, die positive Ergebnisse bei der postoperativen adjuvanten Chemotherapie des Cholangiokarzinoms erzielte. Die Studie verglich den klinischen Wert von Capecitabin mit der klinischen Beobachtung bei der postoperativen adjuvanten Chemotherapie des Cholangiokarzinoms, der primäre Endpunkt war das OS, die sekundären Endpunkte umfassten das OS, das rezidivfreie Überleben (RFs), usw. Das adjuvante Capecitabin kann das OS des postoperativen Cholangiokarzinoms von 36 auf 51 Monate verlängern, und in Bezug auf die Sicherheit waren die Unterschiede in der Toxizität zwischen den Capecitabin-Kombinationskontrollgruppen nicht signifikant und die meisten Patienten konnten die Anzahl der Patienten vertragen. Daher die ASCO-Richtlinien auch empfehlen adju eine Chemotherapie mit Capecitabin bei Patienten mit Cholangiokarzinom nach einer Operation und empfiehlt sie als Kontrolle für nachfolgende klinische Studien bei Cholangiokarzinom. Ob eine Capecitabin-Monotherapie jedoch eine Rolle bei der Verhinderung eines Wiederauftretens bei Patienten mit Hochrisikoerkrankungen spielen kann, die sich einer Operation mit positiven Lymphknoten unterzogen haben oder Resektionsränder müssen noch durch weitere Studien bestätigt werden.

Das Cholangiokarzinom geht mit einer Dysregulation und Remodellierung der lokalen Immunmikroumgebung einher, weshalb die katalysierte Tumorimmuntherapie seit langem ein Hotspot auf dem Gebiet der Krebstherapie ist, in dem die T-Zell-basierte Tumorimmuntherapie ihre Kernposition einnimmt. 1-Krebs-Immuntherapie wird vollständig eingesetzt und mobilisiert Killer-T-Zellen aus dem tumortragenden Patienten. 2Zellen, um den tödlichen Effekt auf den Tumor auszuüben, kann dies der effektivste und sicherste Weg sein, den Tumor zu behandeln. Gleichzeitig ist das Entkommen des Tumors ein gewaltiges Hindernis für die Tumorimmuntherapie, bei der Tumorzellen ihr eigenes Unterdrückungsmittel ausnutzen Auswirkungen auf das Immunsystem, um gestörtes Tumorwachstum zu fördern. Es besteht eine äußerst komplexe Beziehung zwischen dem Immunescape-Mechanismus von Tumoren und der Immunantwort des Wirts auf Tumore Funktion des Abtötens, wenn der Tumor später wächst. Die Tumorimmuntherapie soll also die Reaktion des patienteneigenen Immunsystems gegen Tumore maximieren, und es ist nicht nur notwendig, die ursprüngliche Reaktion des Immunsystems in vivo zu aktivieren, sondern auch die Dauer und Intensität der zu erhalten Reaktion, die der Schlüssel zur Immuntherapie gegen Tumore ist.Die 2017 FDA-Zulassung des Immun-Checkpoint-Inhibitors PD-1-Inhibitor Pembrolizumab für Patienten mit MSI -H/dMMR-Pantumoren legten den Grundstein für die Immuntherapie beim Cholangiokarzinom. In der aktuellen klinischen Studie zum fortgeschrittenen Cholangiokarzinom zeigte das Kombinationsschema aus PD-1-Inhibitor + FOLFOX4/GEMOX einen günstigen Überlebensvorteil mit einem akzeptablen Sicherheitsprofil beim fortgeschrittenen Cholangiokarzinom. Tirelizumab (Baiji Shenzhou) ist ein humanisierter monoklonaler lgg4-Antikörper gegen den programmierten Todesrezeptor 1 (PD-1), der entwickelt wurde, um die Bindung an FC-γr-Rezeptoren in Makrophagen zu minimieren. Präklinische Daten deuten darauf hin, dass die Aktivierung des FC-γr-Rezeptors in Makrophagen von einer antikörperabhängigen Aktivierung gefolgt wird zellvermittelte Abtötung von T-Zellen, wodurch die Antitumoraktivität von PD-1-Antikörpern reduziert wird.Tirelizumab wird derzeit weltweit als Einzelwirkstoff und als Kombinationstherapie klinisch untersucht und entwickelt eine Reihe von breiten Indikationen sowohl für solide Tumoren als auch für hämatologische Tumoren 15 potenzielle registrierte klinische Studien mit Bazea in China und weltweit, darunter 11 Phase 3 Studien, vier zulassungsrelevante Phase-2-Studien chinesische Bevölkerung, ein günstiges klinisches Sicherheitsprofil und keine Kontraindikationen in Kombination mit Chemotherapeutika wie Capecitabin wurden berichtet.

Wir planen die Durchführung einer prospektiven interventionellen Kohortenstudie mit Capecitabin plus PD1-MAb an Patienten, die auf Hochrisikorezidive nach einer Cholangiokarzinom-Operation untersucht wurden, um ihre Wirksamkeit und Sicherheit im Vergleich zu Capecitabin allein zu bewerten und eine Wirksamkeit anzustreben Behandlungsoption zur Verhinderung eines postoperativen metastasierten Rezidivs eines Cholangiokarzinoms.