Adjuvantní PD-1 protilátka v kombinaci s kapecitabinem pro pacienty s ICC s vysokým rizikem pooperační recidivy

Cholangiokarcinom má nízkou incidenci, představuje pouze 3 % zhoubných nádorů trávicího traktu na celém světě, ale s rostoucím trendem v posledních letech. Cholangiokarcinom je extrémně maligní a 5letá míra přežití u pacientů, kteří nemohou podstoupit kurativní resekci v pokročilých stádiích, je nižší než 10 %. Chirurgická resekce představuje jedinou léčebnou příležitost pro karcinom žlučových cest, ale pouze 1 5 % - 20 % pacientů může podstoupit chirurgickou resekci; nicméně i pacienti, kteří podstoupí kurativní chirurgickou resekci, mají vysokou míru pooperační recidivy metastáz a po recidivě metastázy chybí účinné léčebné strategie. Medián pooperační doby přežití je pouze 18-30 měsíců a 5leté přežití je také pouze 20 -35 %. Mezi nimi pacienti s vysoce rizikovou pooperační recidivou, kteří jsou resekováni, ale mají pozitivní lymfatické uzliny nebo okraje, mají dále snížené přežití a není dostupná žádná cílená účinná pooperační adjuvantní terapie, což se stává dalším důležitým důvodem, který brání dlouhodobému přežití chirurgických pacientů.

U neresekovatelného nebo pokročilého cholangiokarcinomu lze jako režim první linie chemoterapie použít GEMOX, dvoukombinační režim gemcitabin plus cisplatina, ale režim první linie pooperační adjuvantní chemoterapie není v současné době jednotně doporučován. Předchozí adjuvantní chemoterapie cholangiokarcinomu bylo většinou založeno na klinických zkušenostech z různých lékařských center a vypůjčeno s ohledem na pokročilé režimy založené na gemcitabinu a platině, ale závěry založené na retrospektivních studiích se mezi různými centry značně lišily a doporučení bylo omezené. Vzhledem k tomu, že existuje méně prospektivních studií zaměřených na pooperační adjuvantní chemoterapie pro cholangiokarcinom. Prospektivní randomizovaná kontrolovaná studie Prodige z roku 2017 hodnotila účinnost GEMOX u pokročilého cholangiokarcinomu u 196 pacientů léčených pooperační adjuvantní chemoterapií a prokázala, že ačkoli existoval trend k přínosu u RF, nebyl statisticky významný celkově fiktivní a nepodporuje použití režimu GEMOX u pokročilého cholangiokarcinomu v pooperačním adjuvantním prostředí. Zatímco jiná prospektivní studie bcat z roku 2018 negovala klinický přínos monoterapie gemcitabinem v pooperační adjuvantní chemoterapii cholangiokarcinomu. Naproti tomu studie z roku 2017 byla studie Bilcap pouze jeden přinesl pozitivní výsledky v pooperační adjuvantní chemoterapii cholangiokarcinomu. Studie porovnávala klinickou hodnotu kapecitabinu s klinickým pozorováním v pooperační adjuvantní chemoterapii cholangiokarcinomu, primárním cílem bylo OS, sekundárními cíli OS, přežití bez recidivy (RFs), adjuvantní kapecitabin může prodloužit OS u pooperačního cholangiokarcinomu z 36 na 51 měsíců a z hlediska bezpečnosti nebyly rozdíly v toxicitě mezi kontrolními skupinami s kombinací kapecitabinu významné a většina z nich Počet pacientů toleroval. doporučit adju chemoterapii kapecitabinem u pacientů s cholangiokarcinomem po operaci a doporučit ji jako kontrolu pro následné klinické studie u cholangiokarcinomu. Zda však může monoterapie kapecitabinem hrát roli v prevenci recidivy u pacientů s vysoce rizikovým onemocněním, kteří podstoupili operaci s pozitivními lymfatickými uzlinami nebo resekční okraje musí být potvrzeny dalšími studiemi.

Cholangiokarcinom je provázen dysregulací a remodelací lokálního imunitního mikroprostředí, a proto je katalyzovaná nádorová imunoterapie dlouhodobým hotspotem na poli onkologické terapie, v níž je její stěžejní pozice nádorová imunoterapie založená na T-buňkách. 1 je plně využívána imunoterapie rakoviny a mobilizuje zabijácké T buňky od pacienta s nádorem. 2Buňky, k provedení zabíjejícího účinku na nádor, to může být nejúčinnější a nejbezpečnější způsob léčby nádoru. Únik nádoru je zároveň hrozivou překážkou, které čelí nádorová imunoterapie, ve které nádorové buňky využívají svůj vlastní supresivní účinek. účinky na imunitní systém k podpoře vyšinutého růstu nádoru.Existuje extrémně složitý vztah mezi imunitním únikovým mechanismem nádorů a imunitní reakcí hostitele na nádory.Imunoterapie nádoru nádorově specifické zabíječe T buňky v časném stadiu jsou biologicky aktivní, ale ztrácejí Nádorová imunoterapie tedy spočívá v maximalizaci reakce vlastního imunitního systému pacienta proti nádorům a je nejen nutné aktivovat původní reakci imunitního systému in vivo, ale také zachovat trvání a intenzitu reakce, která je klíčem k imunoterapii proti nádorům. Schválení inhibitoru imunitního kontrolního bodu PD-1 inhibitoru pembrolizumabu v roce 2017 FDA pro pacienty s MSI -H/dMMR pan tumory položily základy pro imunoterapii u cholangiokarcinomu. V současné klinické studii pokročilého cholangiokarcinomu prokázal kombinovaný režim PD-1 inhibitor + FOLFOX4 / GEMOX příznivý přínos přežití s ​​přijatelným bezpečnostním profilem u pokročilého cholangiokarcinomu. Tirelizumab (Baiji Shenzhou) je humanizovaná lgg4 monoklonální protilátka proti receptoru programované smrti 1 (PD-1) navržená tak, aby minimalizovala vazbu na FC γ r receptory v makrofázích. Předklinické údaje naznačují, že zapojení FC γ r receptoru do makrofágů je následováno aktivací protilátky závislé zabíjení T-buněk zprostředkované buňkami, snížení protinádorové aktivity protilátek PD-1. Tirelizumab je v současné době celosvětově klinicky zkoumán jako monoterapie a kombinovaná terapie, přičemž se vyvíjí řada širokých indikací jak pro solidní nádory, tak pro hematologické nádory. 15 potenciálních registrovaných klinických studií bazea v Číně a po celém světě, včetně 11 fáze 3 studie, čtyři klíčové studie fáze 2. Studie fáze I/II hodnotící účinnost monoterapie tyrelizumabem u čínských pacientů s pokročilými solidními nádory napříč typy rakoviny, za použití dávky 200 mg IV q3w a dávkovacího schématu, prokázala snášenlivost této dávky v Čínská populace, příznivý klinický bezpečnostní profil a žádné kontraindikace v kombinaci s chemoterapeutiky, jako je kapecitabin, nebyly hlášeny.

Plánujeme provést v jednom centru prospektivní intervenční kohortovou studii kapecitabinu plus PD1 MAb podávaných pacientům, u kterých byla hodnocena vysoce riziková recidiva po operaci cholangiokarcinomu, abychom zhodnotili jeho účinnost a bezpečnost ve srovnání se samotným kapecitabinem a usilovali o efektivní možnost léčby v prevenci pooperační metastatické recidivy cholangiokarcinomu.