Adiuwantowe przeciwciało PD-1 w skojarzeniu z kapecytabiną u pacjentów z ICC z wysokim ryzykiem nawrotu pooperacyjnego

Cholangiocarcinoma występuje rzadko, stanowiąc zaledwie 3% nowotworów przewodu pokarmowego na całym świecie, ale w ostatnich latach wykazuje tendencję wzrostową. 10%. Resekcja chirurgiczna stanowi jedyną szansę na wyleczenie raka dróg żółciowych, ale tylko 1 5% - 20% pacjentów może zostać poddanych resekcji chirurgicznej; jednak nawet u pacjentów, którzy przeszli radykalną resekcję chirurgiczną, występuje wysoki odsetek nawrotów przerzutów pooperacyjnych i brakuje skutecznych strategii leczenia po nawrocie przerzutów. Mediana czasu przeżycia pooperacyjnego wynosi tylko 18-30 miesięcy, a wskaźnik przeżycia 5-letniego również tylko 20 -35%. Wśród nich pacjenci z nawrotem pooperacyjnym wysokiego ryzyka, którzy zostali poddani resekcji, ale mają zajęte węzły chłonne lub marginesy, mają dalsze skrócenie przeżycia i nie jest dostępna ukierunkowana skuteczna terapia adjuwantowa pooperacyjna, stając się kolejnym ważnym powodem, który utrudnia długoterminowe przeżycie pacjentów chirurgicznych.

W przypadku nieoperacyjnego lub zaawansowanego raka dróg żółciowych GEMOX, dwulekowy schemat złożony z gemcytabiny i cisplatyny, może być stosowany jako schemat chemioterapii pierwszego rzutu, ale schemat pierwszego rzutu pooperacyjnej chemioterapii uzupełniającej nie jest obecnie jednolicie zalecany. Poprzednia chemioterapia uzupełniająca raka dróg żółciowych oparto głównie na doświadczeniu klinicznym z różnych ośrodków medycznych i zapożyczono z myślą o zaawansowanych schematach leczenia opartych na gemcytabinie i platynie, ale wnioski oparte na badaniach retrospektywnych różniły się znacznie w różnych ośrodkach, a zalecenia były ograniczone. Mając na uwadze, że istnieje mniej prospektywnych badań ukierunkowanych na pooperacyjna chemioterapia uzupełniająca raka dróg żółciowych. W prospektywnym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu Prodige z 2017 r. oceniono skuteczność preparatu GEMOX w zaawansowanym raku dróg żółciowych u 196 pacjentów leczonych pooperacyjną chemioterapią uzupełniającą i wykazano, że chociaż istniała tendencja do korzyści z RF, nie była ona istotna statystycznie i nie uzasadnia stosowania schematu GEMOX w zaawansowanym raku dróg żółciowych w ramach pooperacyjnej terapii uzupełniającej. Podczas gdy inne prospektywne badanie bcat z 2018 r. zaprzeczyło korzyści klinicznej z monoterapii gemcytabiną w pooperacyjnej chemioterapii uzupełniającej raka dróg żółciowych. Z kolei badanie Bilcap z 2017 r. było jako jedyny dał pozytywne wyniki w pooperacyjnej chemioterapii uzupełniającej raka dróg żółciowych. W badaniu porównano wartość kliniczną kapecytabiny z obserwacjami klinicznymi pooperacyjnej chemioterapii uzupełniającej raka dróg żółciowych. Pierwszorzędowym punktem końcowym był OS, drugorzędowymi punktami końcowymi były OS, przeżycie wolne od nawrotu choroby (RF), itp. adiuwantowa kapecytabina może wydłużyć OS pooperacyjnego raka dróg żółciowych z 36 do 51 miesięcy, a pod względem bezpieczeństwa różnice w toksyczności między grupami kontrolnymi otrzymującymi kombinację kapecytabiny nie były znaczące i większość z nich liczba pacjentów była tolerowana. Dlatego wytyczne ASCO również polecam adju vant chemioterapię kapecytabiną u pacjentów z rakiem dróg żółciowych po operacji i zalecają ją jako kontrolę w kolejnych badaniach klinicznych dotyczących raka dróg żółciowych. Jednak czy monoterapia kapecytabiną może odgrywać rolę w zapobieganiu nawrotom u pacjentów z chorobą wysokiego ryzyka, którzy przeszli operację z zajętymi węzłami chłonnymi lub marginesy resekcji wymagają potwierdzenia w dalszych badaniach.

Cholangiocarcinoma towarzyszy rozregulowanie i przebudowa lokalnego mikrośrodowiska immunologicznego, dlatego katalizowana immunoterapia nowotworowa jest od dawna gorącym punktem w dziedzinie terapii przeciwnowotworowej, w której immunoterapia nowotworowa oparta na komórkach T zajmuje centralne miejsce. 1 immunoterapia przeciwnowotworowa jest w pełni wykorzystana i mobilizuje zabójcze limfocyty T od pacjenta z nowotworem. 2Komórki, aby przeprowadzić zabójczy efekt na guzie, może to być najskuteczniejszy i najbezpieczniejszy sposób leczenia guza. Jednocześnie ucieczka guza jest ogromną przeszkodą stojącą przed immunoterapią nowotworu, w której komórki nowotworowe wykorzystują własne tłumiące wpływ na układ odpornościowy w celu promowania obłąkanego wzrostu guza. Istnieje niezwykle złożony związek między mechanizmem ucieczki immunologicznej guzów a odpowiedzią immunologiczną gospodarza na nowotwory. Immunoterapia guza Specyficzne dla guza limfocyty T zabójcze we wczesnym stadium są aktywne biologicznie, ale tracą funkcja zabijania w miarę późniejszego wzrostu guza. Tak więc immunoterapia nowotworów ma na celu maksymalizację reakcji układu odpornościowego pacjenta na guzy i nie tylko konieczna jest aktywacja pierwotnej reakcji układu odpornościowego in vivo, ale także utrzymanie czasu trwania i intensywności która jest kluczem do immunoterapii nowotworów. Zatwierdzenie przez FDA w 2017 r. inhibitora immunologicznego punktu kontrolnego PD-1, inhibitora pembrolizumabu dla pacjentów z MSI Guzy -H / dMMR pan położyły podwaliny pod immunoterapię raka dróg żółciowych. W obecnym badaniu klinicznym dotyczącym zaawansowanego raka dróg żółciowych schemat skojarzony inhibitora PD-1 + FOLFOX4 / GEMOX wykazał korzystne korzyści w zakresie przeżycia przy akceptowalnym profilu bezpieczeństwa w zaawansowanym raku dróg żółciowych.Tirelizumab (Baiji Shenzhou) to humanizowane przeciwciało monoklonalne Igg4 skierowane przeciwko receptorowi programowanej śmierci 1 (PD-1), zaprojektowane w celu zminimalizowania wiązania z receptorami FC γ r w makrofagach. Dane przedkliniczne sugerują, że po zaangażowaniu receptora FC γ r w makrofagach następuje aktywacja zależnych od przeciwciał zabijanie limfocytów T za pośrednictwem komórek, zmniejszając aktywność przeciwnowotworową przeciwciał PD-1.Tirelizumab jest obecnie przedmiotem badań klinicznych na całym świecie jako pojedynczy środek i terapia skojarzona, opracowując szereg szerokich wskazań zarówno do leczenia guzów litych, jak i guzów układu krwiotwórczego. 15 potencjalnie zarejestrowanych badań klinicznych baza w Chinach i na świecie, w tym 11 fazy 3 badania kliniczne, cztery kluczowe badania fazy 2. Badanie fazy I/II oceniające skuteczność monoterapii tirelizumabem u chińskich pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi różnych typów nowotworów, z zastosowaniem dawki 200 mg dożylnie co 3 tygodnie i schematu dawkowania, wykazało tolerancję tej dawki w W populacji chińskiej odnotowano korzystny profil bezpieczeństwa klinicznego i brak przeciwwskazań do stosowania w skojarzeniu z chemioterapeutykami, takimi jak kapecytabina.

Planujemy przeprowadzić jednoośrodkowe prospektywne interwencyjne badanie kohortowe kapecytabiny z MAb PD1 podawanym pacjentom, u których oceniono nawrót wysokiego ryzyka po operacji raka dróg żółciowych, aby ocenić jego skuteczność i bezpieczeństwo w porównaniu z samą kapecytabiną oraz dążyć do skutecznego opcja terapeutyczna w zapobieganiu pooperacyjnym nawrotom raka dróg żółciowych z przerzutami.