Adjuvantti PD-1-vasta-aine yhdistelmänä kapesitabiinin kanssa potilaille, joilla on ICC ja joilla on suuri postoperatiivisen uusiutumisen riski

Kolangiokarsinooman ilmaantuvuus on alhainen, ja sen osuus on vain 3 % maha-suolikanavan pahanlaatuisista kasvaimista maailmanlaajuisesti, mutta suuntaus on lisääntynyt viime vuosina. Kolangiokarsinooma on erittäin pahanlaatuinen, ja potilaiden, joille ei voida tehdä parantavaa resektiota pitkälle edenneissä vaiheissa, viiden vuoden eloonjäämisaste on pienempi kuin 10 %. Kirurginen resektio on ainoa parantava mahdollisuus sappitiesyöpään, mutta vain 1 5 % - 20 % potilaista voi tehdä kirurgisen resektion; Kuitenkin jopa potilailla, joille tehdään parantava kirurginen resektio, on suuri määrä leikkauksen jälkeisten etäpesäkkeiden uusiutumista, ja tehokkaat hoitostrategiat puuttuvat etäpesäkkeiden uusiutumisen jälkeen. Leikkauksen jälkeisen eloonjäämisajan mediaani on vain 18-30 kuukautta ja 5 vuoden eloonjäämisaste on myös vain 20 -35%. Heidän joukossaan potilailla, joilla on korkea riski postoperatiiviseen uusiutumiseen ja jotka on leikattu mutta joilla on positiiviset imusolmukkeet tai marginaalit, eloonjääminen on vähentynyt entisestään, eikä kohdennettua tehokasta postoperatiivista adjuvanttihoitoa ole saatavilla, mikä on toinen tärkeä syy, joka haittaa pitkän aikavälin eloonjäämistä. kirurgisista potilaista.

Leikkauskelvottoman tai edenneen kolangiokarsinooman hoitoon GEMOXia, kahden lääkkeen yhdistelmähoitoa, jossa on gemsitabiinia ja sisplatiinia, voidaan käyttää ensimmäisen linjan kemoterapiana, mutta leikkauksen jälkeistä adjuvanttikemoterapiaa ei tällä hetkellä suositella yhtenäisesti. Aiempi adjuvanttikemoterapia kolangiokarsinooman hoitoon perustui enimmäkseen kliiniseen kokemukseen eri lääketieteellisistä keskuksista ja lainattiin gemsitabiini- ja platinapohjaisten edistyneiden hoito-ohjelmien vuoksi, mutta retrospektiivisiin tutkimuksiin perustuvat johtopäätökset vaihtelivat suuresti eri keskusten välillä ja suositus oli rajallinen. Prospektiivisia tutkimuksia on vähemmän postoperatiivinen adjuvanttikemoterapia kolangiokarsinoomaan. Vuoden 2017 Prodigen prospektiivisessä satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa arvioitiin GEMOXin tehokkuutta pitkälle edenneessä kolangiokarsinoomassa 196 potilaalla, joita hoidettiin leikkauksen jälkeisellä adjuvanttikemoterapialla, ja osoitti, että vaikka suuntaus kohti etua ei ollut tilastollisesti RF-merkkien osalta Yleisesti hyvä, eikä se tue GEMOX-hoidon käyttöä edenneessä kolangiokarsinoomassa postoperatiivisessa adjuvanttihoidossa. Vaikka toinen vuoden 2018 bcat-prospektiivinen tutkimus kumosi gemsitabiinimonoterapian kliinisen hyödyn leikkauksen jälkeisessä adjuvanttikemoterapiassa kolangiokarsinoomassa. Sitä vastoin Bilcap-tutkimus oli 2017. vain yksi, joka tuotti positiivisia tuloksia kolangiokarsinooman postoperatiivisessa adjuvanttikemoterapiassa.Tutkimuksessa verrattiin kapesitabiinin kliinistä arvoa kliiniseen havaintoon leikkauksen jälkeisessä kolangiokarsinooman adjuvanttikemoterapiassa. Ensisijainen päätetapahtuma oli OS, toissijaisia ​​päätepisteitä olivat OS, uusiutumisvapaa eloonjääminen (RF). jne. adjuvanttikapesitabiini voi pidentää leikkauksen jälkeisen kolangiokarsinooman elinaikaa 36 kuukaudesta 51 kuukauteen, ja turvallisuuden kannalta toksisuuserot kapesitabiiniyhdistelmäkontrolliryhmien välillä eivät olleet merkittäviä, ja useimmat heistä potilasmäärä sietää. Siksi ASCO:n ohjeet myös suosittele adjua vant kemoterapiaa kapesitabiinilla potilailla, joilla on kolangiokarsinooma leikkauksen jälkeen, ja suositella sitä kontrolliksi myöhemmissä kolangiokarsinooman kliinisissä tutkimuksissa. Voiko kapesitabiinimonoterapia kuitenkin olla roolin uusiutumisen estämisessä potilailla, joilla on korkean riskin sairaus ja joille on tehty leikkaus, jossa on positiiviset imusolmukkeet tai resektiomarginaalit on vielä vahvistettava lisätutkimuksilla.

Kolangiokarsinoomaan liittyy paikallisen immuunimikroympäristön säätelyhäiriö ja uudelleenmuotoilu, ja siksi katalysoitu kasvainimmunoterapia on ollut pitkäaikainen hotspot syöpähoidon alalla, jossa T-solupohjainen kasvainimmunoterapia on ydinasemassaan. 1 syövän immunoterapia on täysin käytetty ja mobilisoi tappaja T-soluja kasvainpotilaalta. 2Solut, joilla on tappava vaikutus kasvaimeen, se voi olla tehokkain ja turvallisin tapa hoitaa kasvainta. Samaan aikaan kasvaimen karkaaminen on valtava este kasvaimen immunoterapialle, jossa kasvainsolut käyttävät hyväkseen omaa suppressiivisuuttaan. vaikutukset immuunijärjestelmään edistäen häiriintynyttä kasvainten kasvua.Kasvainten immuunipakomekanismin ja isännän immuunivasteen välillä on erittäin monimutkainen suhde.Tuumoriimmunoterapiakasvainspesifiset tappaja-T-solut ovat alkuvaiheessa biologisesti aktiivisia, mutta menettävät Tuumori-immunoterapian tarkoituksena on maksimoida potilaan oma immuunijärjestelmän reaktio kasvaimia vastaan, ja alkuperäisen immuunijärjestelmän reaktion aktivoiminen in vivo on välttämätöntä, vaan myös sen keston ja intensiteetin ylläpitäminen. reaktio, joka on avain immuunihoitoon kasvaimia vastaan. Vuoden 2017 FDA:n hyväksyntä immuunitarkastuspisteen estäjän PD-1-estäjän pembrolitsumabille MSI-potilaille -H / dMMR pan -kasvaimet loivat perustan immunoterapialle kolangiokarsinoomassa. Nykyisessä kliinisessä tutkimuksessa pitkälle edenneestä kolangiokarsinoomasta PD-1-estäjän + FOLFOX4 / GEMOXin yhdistelmähoito osoitti suotuisan eloonjäämisedun ja hyväksyttävän turvallisuusprofiilin edenneen kolangiokarsinooman hoidossa.Tirelitsumabi (Baiji Shenzhou) on humanisoitu lgg4:n anti-ohjelmoitu kuolemanreseptori 1 (PD-1) monoklonaalinen vasta-aine, joka on suunniteltu minimoimaan sitoutuminen makrofageissa oleviin FC yr -reseptoreihin. Prekliiniset tiedot viittaavat siihen, että FC y r -reseptorin sitoutumista makrofageissa seuraa vasta-aineriippuvaisen aktivoituminen. soluvälitteinen T-solujen tappaminen, mikä vähentää PD-1-vasta-aineiden kasvainvastaista aktiivisuutta.Tirelitsumabi on parhaillaan kliinisissä tutkimuksissa yksittäisenä aineena ja yhdistelmähoitona maailmanlaajuisesti, ja se kehittää laajan valikoiman käyttöaiheita sekä kiinteisiin kasvaimiin että hematologisiin kasvaimiin. 15 mahdollista rekisteröityä kliinistä bazeatutkimusta Kiinassa ja maailmanlaajuisesti, mukaan lukien 11 vaihetta 3 tutkimukset, neljä keskeistä vaiheen 2 tutkimusta. Vaiheen I/II tutkimus, jossa arvioitiin tirlitsumabin monoterapian tehokkuutta kiinalaisilla potilailla, joilla on edennyt kiinteitä kasvaimia eri syöpätyypeissä käyttäen 200 mg IV q3w annosta ja annostusohjelmaa, on osoittanut siedettävyyttä tällä annoksella Kiinan väestöstä, suotuisasta kliinisestä turvallisuusprofiilista ja vasta-aiheista kemoterapeuttisten aineiden, kuten kapesitabiinin, kanssa ei ole raportoitu.

Suunnittelemme yhden keskuksen prospektiivisen interventiokohorttitutkimuksen kapesitabiinista ja PD1-MAb:sta potilaille, joiden uusiutumisriski on korkea kolangiokarsinooman leikkauksen jälkeen, arvioidaksemme sen tehoa ja turvallisuutta verrattuna kapesitabiiniin yksinään, ja pyrkiä tehokkaaseen hoitovaihtoehto kolangiokarsinooman postoperatiivisen metastaattisen uusiutumisen estämiseksi.