Adjuvant PD-1 antistoff i kombinasjon med capecitabin for pasienter med ICC med høy risiko for postoperativt residiv

Kolangiokarsinom har lav forekomst, og utgjør bare 3 % av gastrointestinale maligniteter over hele verden, men med en økende trend de siste årene. Kolangiokarsinom er ekstremt malignt, og 5-års overlevelsesraten for pasienter som ikke kan gjennomgå kurativ reseksjon i avanserte stadier er mindre enn 10 %. Kirurgisk reseksjon representerer den eneste kurative muligheten for galleveiskreft, men bare 1 5 % - 20 % av pasientene kan gjennomgå kirurgisk reseksjon; Imidlertid har selv pasienter som gjennomgår kurativ kirurgisk reseksjon en høy forekomst av postoperativ metastase-residiv, og effektive behandlingsstrategier mangler etter metastase-residiv. Median postoperativ overlevelsestid er bare 18-30 måneder og 5-års overlevelsesraten er også bare 20 -35%. Blant dem har pasienter med høyrisiko postoperativt residiv som er reseksjonert, men som har positive lymfeknuter eller marginer, ytterligere redusert overlevelse, og ingen målrettet effektiv postoperativ adjuvant terapi er tilgjengelig, noe som blir en annen viktig årsak som hemmer langtidsoverlevelsen. av kirurgiske pasienter.

For ikke-opererbart eller avansert kolangiokarsinom, kan GEMOX, et kombinasjonsregime med to medikamenter av gemcitabin pluss cisplatin, brukes som et førstelinjes kjemoterapiregime, men førstelinjeregimet med postoperativ adjuvant kjemoterapi anbefales foreløpig ikke ensartet. Tidligere adjuvant kjemoterapi for cholangiokarsinom. var for det meste basert på klinisk erfaring fra ulike medisinske sentre og lånt med tanke på gemcitabin- og platinabaserte avanserte regimer, men konklusjonene basert på retrospektive studier varierte sterkt mellom ulike sentre og anbefalingen var begrenset. Mens det er færre prospektive studier som har som mål å målrette postoperativ adjuvant kjemoterapi for kolangiokarsinom. Den prospektive, randomiserte, kontrollerte Prodige-studien fra 2017 evaluerte effekten av GEMOX ved avansert kolangiokarsinom hos 196 pasienter behandlet med postoperativ adjuvant kjemoterapi og viste at selv om det var en trend mot fordel ved RF-er, var det signifikant ikke statistisk. generelt og støtter ikke bruken av GEMOX-regimet ved avansert kolangiokarsinom i postoperativ adjuvant setting. Mens en annen prospektiv studie fra 2018 bcat avviste den kliniske fordelen med gemcitabin monoterapi i postoperativ adjuvant kjemoterapi for kolangiokarsinom. I motsetning var Bilcap-studien 2017 bare ett for å gi positive resultater i postoperativ adjuvant kjemoterapi for kolangiokarsinom. Studien sammenlignet den kliniske verdien av capecitabin med klinisk observasjon i postoperativ adjuvant kjemoterapi for kolangiokarsinom, det primære endepunktet var OS, de sekundære endepunktene inkluderte OS, residivfri overlevelse (RFs), etc. adjuvans capecitabin kan utvide OS av postoperativt kolangiokarsinom fra 36 til 51 måneder, og når det gjelder sikkerhet, var forskjellene i toksisitet mellom capecitabin kombinasjonskontrollgruppene ikke signifikante, og de fleste av dem Antall pasienter kunne tolerere. Derfor ble ASCO-retningslinjene også anbefaler adju vant kjemoterapi med capecitabin hos pasienter med kolangiokarsinom etter operasjon og anbefaler det som en kontroll for påfølgende kliniske studier i kolangiokarsinom. Men om kapecitabin monoterapi kan spille en rolle i å forhindre tilbakefall hos pasienter med høyrisikosykdom som har gjennomgått operasjon med positive lymfeknuter eller reseksjonsmarginer gjenstår å bekrefte av ytterligere studier.

Cholangiocarcinoma er ledsaget av en dysregulering og ombygging av det lokale immunmikromiljøet, og derfor har den katalyserte tumorimmunterapien vært et langvarig hotspot innen kreftterapi, der T-cellebasert tumorimmunterapi er i sin kjerneposisjon. 1 kreftimmunterapi er fullt brukt og mobiliserer drepende T-celler fra den tumorbærende pasienten. 2Cells, for å utføre den drepende effekten på svulsten, kan det være den mest effektive og sikreste måten å behandle svulsten på. Samtidig er svulstflukt en formidabel hindring for tumorimmunterapi, der tumorceller utnytter sitt eget undertrykkende middel. effekter på immunsystemet for å fremme forstyrret svulstvekst. Det er et ekstremt komplekst forhold mellom immunfluktmekanismen til svulster og vertens immunrespons på svulster. Tumorimmunterapi tumorspesifikke morder-T-celler i det tidlige stadiet er biologisk aktive, men mister funksjon av å drepe ettersom svulsten vokser senere. Så tumorimmunterapi er å maksimere pasientens eget immunsystems reaksjon mot svulster, og det er ikke bare nødvendig å aktivere den opprinnelige immunsystemreaksjonen in vivo, men også for å opprettholde varigheten og intensiteten av reaksjon, som er nøkkelen til immunterapi mot svulster. 2017 FDA-godkjenning av immunkontrollpunkthemmeren PD-1-hemmeren pembrolizumab for pasienter med MSI -H / dMMR pantumorer la grunnlaget for immunterapi ved kolangiokarsinom. I den nåværende kliniske studien av avansert kolangiokarsinom viste kombinasjonsregimet med PD-1-hemmer + FOLFOX4 / GEMOX en gunstig overlevelsesfordel med en akseptabel sikkerhetsprofil ved avansert kolangiokarsinom.Tirelizum (Baiji Shenzhou) er et humanisert lgg4 anti-programmert dødsreseptor 1 (PD-1) monoklonalt antistoff designet for å minimere binding til FC γ r-reseptorer i makrofager. Prekliniske data tyder på at FC γ r-reseptorengasjement i makrofager følges av aktivering av antistoffavhengige cellemediert drap av T-celler, reduserer antitumoraktiviteten til PD-1-antistoffer. Tirelizumab er for tiden under klinisk undersøkelse som enkeltmiddel og kombinasjonsterapi over hele verden, og utvikler en rekke brede indikasjoner for både solide svulster og hematologiske svulster. 15 potensielle registrerte kliniske studier av bazea i Kina og over hele verden, inkludert 11 fase 3 studier, fire pivotale fase 2-studier. En fase I/II-studie som evaluerer effekten av tirelizumab monoterapi hos kinesiske pasienter med avanserte solide svulster på tvers av krefttyper, ved bruk av en 200 mg IV q3w dose og doseringsplan, har vist tolerabilitet ved denne dosen i Kinesisk befolkning, en gunstig klinisk sikkerhetsprofil og ingen kontraindikasjoner i kombinasjon med kjemoterapeutiske midler som kapecitabin er rapportert.

Vi planlegger å gjennomføre en enkeltsenter prospektiv intervensjonskohortstudie av capecitabin pluss PD1 MAb gitt til pasienter som har blitt evaluert for høyrisiko-residiv etter kirurgi for kolangiokarsinom, for å evaluere dets effekt og sikkerhet sammenlignet med capecitabin alene, og for å strebe etter en effektiv behandlingsalternativ for å forhindre postoperativt metastatisk tilbakefall av kolangiokarsinom.