信迪利单抗联合安罗替尼治疗伴 EGFR 罕见突变的晚期 NSCLC

纳入标准：

1. 在实施任何与试验相关的过程之前签署书面知情同意书；
2. 年龄≥18岁且≤75岁；
3. 预期寿命超过3个月；
4. 研究者根据 RECIST 1.1 标准确认了至少一个可测量的病变。 位于既往放射治疗野或局部治疗后的可测量病灶，如确认有进展，可选择作为靶病灶；
5. 根据国际肺癌研究协会和美国癌症分类协会第 8 版进行组织学或细胞学确认的经治疗的转移性或复发性（IV 期）NSCLC 患者；
6. 东部癌症合作组 (ECOG) 的健康状态评分为 0 或 1；
7. 患者经基因检测（允许PCR和NGS检测方法）证实存在罕见突变（EGFR G719X、L861Q、S768I和20ins等），患者可以接受两种或多种EGFR罕见共突变。 具有原发性 EGFR T790M 突变的人群也可以纳入研究。
8. 在至少两种晚期/转移性疾病治疗方案后出现疾病进展的患者必须包括含铂的全身化疗和 EGFR-TKI 治疗。 仅在含铂类全身化疗后出现疾病进展的 EGFR 20ins 患者。
9. 血液学功能充足，定义为中性粒细胞绝对计数≥1.5×109 /L，血小板计数≥100×109 /L，血红蛋白≥90g/L（7天内无输血史）；
10. 肝功能良好，定义为所有总胆红素水平≤1.5倍正常上限（ULN）和天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）水平≤2.5倍ULN的患者，或肝转移患者，AST和ALT水平 ≤ ULN 的 5 倍；
11. 足够的肾功能，定义为肌酐清除率 ≥ 45 毫升/分钟（Cockcroft-Gault 公式）；
12. 凝血功能充足，定义为国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间（PT）≤1.5倍ULN；如果受试者正在接受抗凝治疗，只要INR或PT在抗凝药物范围内即可；
13. 育龄女性受试者在接受第一种研究药物前 3 天内的尿液或血清妊娠试验应呈阴性。 如果尿妊娠试验结果不能确定为阴性，则需要进行血液妊娠试验；
14. 如果存在受孕风险，男性和女性患者需要使用高效避孕（即年失败率低于1%）并持续至停止试验治疗后至少180天；注意：如果禁欲对于受试者的生活方式和首选避孕方法来说是正常的，则可以使用避孕方法。

排除标准：

1. 组织学为NSCLC，如有小细胞癌、神经内分泌癌、肉瘤成分，则不能纳入；
2. 具有已知 EGFR 敏感突变（19-Del 和 L858R）的患者；
3. 有咯血（>50 mL/天）的肺腔鳞状细胞癌或非小细胞肺癌患者；
4. 肿瘤侵犯重要血管或随访研究中被研究者判断为大出血的患者；
5. 有任何出血体质体征或病史的患者；
6. 目前正在参加介入性临床研究治疗，或首次给药前4周内接受过其他研究药物或研究设备；
7. 既往接受过以下治疗：抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2药物或抗另一种刺激或协同抑制T细胞受体（如CTLA-4、OX-40、CD137）的药物；
8. 首剂前2周内接受过具有抗癌适应症的中成药或免疫调节药物（胸腺肽、干扰素、白细胞介素等），或首剂前3周内接受过大手术；
9. 接受了身体器官或血液系统移植；
10. 存在临床上无法控制的胸腔积液/腹腔积液（不需要引流或停止引流且3天积液量无明显增加的患者可入组）；
11. 肿瘤压迫周围重要器官（如食管）并伴有相关症状，压迫上腔静脉或侵犯纵隔血管、心脏等；
12. III-IV 级充血性心力衰竭（纽约心脏协会分类），控制不佳和有临床意义的心律失常；
13. 入组前6个月内发生任何动脉血栓、栓塞或缺血，如心肌梗塞、不稳定型心绞痛、脑血管意外或短暂性脑缺血发作。 入组前 3 个月内有深静脉血栓形成、肺栓塞或任何其他严重血栓栓塞病史（植入 IV 端口或导管衍生血栓形成，或浅静脉血栓形成不被视为“严重”血栓形成栓塞）；
14. 已知对 sindril mAb 的活性成分和/或任何赋形剂存在过敏反应；
15. 首次给药前 2 年内需要全身治疗（例如，使用疾病缓解药物、皮质类固醇或免疫抑制剂）的活动性自身免疫性疾病。 替代疗法（如甲状腺素、胰岛素或生理剂量的皮质类固醇治疗肾上腺或垂体功能不全）不被视为全身治疗；
16. 需要长期全身使用皮质类固醇激素的患者。 由于 COPD 或哮喘而间歇使用支气管扩张剂、吸入皮质类固醇或局部皮质类固醇的患者可能会被纳入。
17. 尚未完全从治疗开始前任何干预引起的毒性和/或并发症中恢复（即≤1或基线，不包括疲劳或脱发）；
18. 初次给药前 5 年内诊断 对于其他恶性肿瘤，不包括根治性皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌和/或根治性切除的原位癌。 如用药前5年以上被诊断为其他恶性肿瘤或肺癌，需病理学或细胞学诊断为复发性转移病灶；
19. 有症状的中枢神经系统转移。 对于无症状脑转移或治疗后症状稳定的脑转移患者，只要符合以下所有标准，即可参加本研究： 中枢神经系统外可测量病灶；无中脑、脑桥、小脑、脑膜、延髓或脊髓转移；保持临床稳定性至少 2 周；在使用第一种研究药物前 14 天停止激素治疗；
20. 首次给药前一年，有需要皮质类固醇治疗的非感染性肺炎病史或存在非感染性肺炎；
21. 需要治疗的活动性感染或在首次给药前一周内使用过全身性抗感染药物；
22. 有已知的精神疾病或药物滥用案例可能会影响对测试要求的遵守；
23. 已知有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染史（即HIV 1/2抗体阳性）、已知梅毒感染史（梅毒抗体阳性）和活动性结核病。

24. 未经治疗的活动性乙型肝炎；注：符合以下标准的乙型肝炎受试者也有资格入选：

    首次给药前 HBV 病毒载量必须 <1000 拷贝/毫升（200 国际单位/毫升）或低于检测下限。 受试者应在整个研究化疗药物治疗期间接受抗 HBV 治疗，以避免病毒再激活。 对于具有抗-HBc(+)、HBsAg(-)、抗-HBs(-) 和 HBV 病毒载量 (-) 的受试者，不需要预防性抗 HBV 治疗，但要密切监测病毒再激活；

25. 活动性HCV感染者（HCV抗体阳性且HCV-RNA水平高于检测下限）；
26. 首次接种前 30 天内接种活疫苗；注：允许注射季节性流感灭活病毒疫苗；但是，不允许使用鼻内给药的减毒活流感疫苗；
27. 存在可能干扰检测结果的病史、疾病、治疗或实验室异常，妨碍受试者充分参与研究，或研究者认为参与研究不符合受试者的最佳利益。
28. 由非恶性肿瘤引起的局部或全身性疾病，或对癌症的继发反应，并可能导致更高的医疗风险和/或生存评估的不确定性。