Sintilimab combinado con anlotinib en NSCLC avanzado con mutaciones poco comunes de EGFR

Criterios de inclusión:

1. Firmar el consentimiento informado por escrito antes de implementar cualquier proceso relacionado con el ensayo;
2. Edad ≥ 18 años y ≤ 75 años;
3. La esperanza de vida supera los 3 meses;
4. El investigador confirmó al menos una lesión medible según el estándar RECIST 1.1. Una lesión medible ubicada en el campo de radioterapia previa o después de un tratamiento local puede seleccionarse como lesión diana si se confirma que ha progresado;
5. Pacientes con NSCLC metastásico o recurrente tratado (estadio IV) confirmado por histología o citología de acuerdo con la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón y la Asociación Americana para la Clasificación del Cáncer Clasificación, 8ª edición;
6. El Grupo Cooperativo del Cáncer del Este (ECOG) tiene una puntuación de estado físico de 0 o 1;
7. Los pacientes con pruebas genéticas (que permiten los métodos de detección de PCR y NGS) confirmaron mutaciones poco comunes (EGFR G719X, L861Q, S768I y 20ins et al.), los pacientes pueden aceptar dos o más tipos de mutaciones conjuntas raras de EGFR. Las poblaciones con la mutación primaria EGFR T790M también pueden incluirse en el estudio.
8. Los pacientes que han experimentado una progresión de la enfermedad después de al menos dos regímenes de tratamiento para la enfermedad avanzada/metastásica deben incluir una quimioterapia sistémica que contenga platino y un tratamiento con EGFR-TKI. Pacientes con EGFR 20ins que han experimentado progresión de la enfermedad solo después de la quimioterapia sistémica que contiene platino.
9. La función hematológica es suficiente, definida como recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 × 109 /L, recuento de plaquetas ≥100 ×109 /L, hemoglobina ≥90 g/L (sin antecedentes de transfusión de sangre en los últimos 7 días);
10. La función hepática es adecuada, definida como todos los pacientes con niveles de bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN) y niveles de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 veces el LSN, o para pacientes con metástasis hepáticas, AST y ALT niveles ≤ 5 veces ULN;
11. función renal adecuada, definida como aclaramiento de creatinina ≥ 45 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault);
12. La función de coagulación es adecuada, definida como índice internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 veces el LSN; si el sujeto está recibiendo terapia anticoagulante, siempre que el INR o el PT estén dentro del rango de los fármacos anticoagulantes;
13. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en orina o suero dentro de los 3 días anteriores a recibir el primer fármaco del estudio. Si el resultado de la prueba de embarazo en orina no se puede confirmar como negativo, se requiere una prueba de embarazo en sangre;
14. Si existe riesgo de concepción, los pacientes masculinos y femeninos deben usar métodos anticonceptivos de alta eficiencia (es decir, una tasa de falla anual de menos del 1%) y continuar hasta al menos 180 días después de suspender el tratamiento de prueba; Nota: Si la abstinencia es normal para el sujeto, el estilo de vida y los métodos anticonceptivos preferidos se pueden utilizar como método anticonceptivo.

Criterio de exclusión:

1. La histología es NSCLC, si hay carcinoma de células pequeñas, carcinoma neuroendocrino, componentes de sarcoma, no se puede incluir;
2. Pacientes con mutaciones sensibles a EGFR conocidas (19-Del y L858R);
3. Carcinoma de células escamosas de pulmón de cavidad o pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas con hemoptisis (> 50 ml/día);
4. Pacientes cuyo tumor ha invadido un vaso sanguíneo importante o que el investigador considere que tienen una hemorragia importante durante el estudio de seguimiento;
5. Pacientes con signos o antecedentes de sangrado físico;
6. Participar actualmente en un tratamiento de investigación clínica intervencionista o recibir otros medicamentos o equipos de investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis;
7. Ha recibido previamente los siguientes tratamientos: fármacos anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o frente a otro estímulo o inhibición sinérgica de los receptores de células T (por ejemplo, CTLA-4, OX-40, CD137);
8. Recibió un medicamento chino patentado o un fármaco inmunomodulador (timosina, interferón, interleucina, etc.) con indicaciones contra el cáncer dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis, o recibió una cirugía mayor dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis;
9. Recibió un trasplante de órgano físico o sistema sanguíneo;
10. Hay derrame pleural/derrame peritoneal clínicamente incontrolable (se pueden inscribir pacientes que no necesitan drenaje o suspenden el drenaje y no tienen un aumento significativo en 3 días de derrame);
11. El tumor comprime órganos importantes (como el esófago) a su alrededor y se acompaña de síntomas relacionados, opresión de la vena cava superior o invasión de los vasos mediastínicos, corazón, etc.;
12. Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III-IV (clasificación de la New York Heart Association), arritmias clínicamente significativas y mal controladas;
13. Cualquier trombosis arterial, embolia o isquemia ocurrió dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción, como infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio. Antecedentes de trombosis venosa profunda, embolia pulmonar o cualquier otro tromboembolismo grave en los 3 meses anteriores a la inscripción (la trombosis derivada del catéter o del puerto intravenoso implantado, o la trombosis venosa superficial no se considera una embolia de trombosis "grave");
14. Se sabe que existe una reacción alérgica al principio activo de sindril mAb y/o a alguno de los excipientes;
15. Enfermedades autoinmunes activas que requieran tratamiento sistémico (p. ej., el uso de fármacos modificadores de la enfermedad, corticosteroides o inmunosupresores) en los 2 años anteriores a la primera dosis. Las terapias alternativas (como tiroxina, insulina o dosis fisiológicas de corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se consideran tratamientos sistémicos;
16. Pacientes que requieren el uso sistémico a largo plazo de corticosteroides. Se pueden inscribir pacientes con uso intermitente de broncodilatadores, corticosteroides inhalados o corticosteroides tópicos debido a EPOC o asma.
17. no se ha recuperado completamente de la toxicidad y/o complicaciones causadas por cualquier intervención antes del inicio del tratamiento (es decir, ≤1 o línea de base, excluyendo fatiga o alopecia);
18. diagnóstico dentro de los 5 años anteriores a la dosificación inicial Para otras neoplasias malignas, no incluye carcinoma basocelular cutáneo radical, carcinoma cutáneo de células escamosas y/o carcinoma in situ resecado radicalmente. Si más de 5 años antes del fármaco se diagnostica como otros tumores malignos o cáncer de pulmón, se requiere diagnóstico anatomopatológico o citológico de lesiones metastásicas recurrentes;
19. metástasis sintomáticas del sistema nervioso central. Para pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas o metástasis cerebrales con síntomas estables después del tratamiento, siempre que se cumplan todos los siguientes criterios, participe en este estudio: lesiones medibles fuera del sistema nervioso central; sin metástasis en el mesencéfalo, la protuberancia, el cerebelo, las meninges, el bulbo raquídeo o la médula espinal; mantener la estabilidad clínica durante al menos 2 semanas; suspender la terapia hormonal 14 días antes del primer fármaco del estudio;
20. Un año antes de la primera dosis, antecedentes de neumonía no infecciosa que requiera tratamiento con corticoides o presencia de neumonía no infecciosa;
21. infecciones activas que requieren tratamiento o antiinfecciosos sistémicos utilizados dentro de una semana antes de la primera administración;
22. Hay casos conocidos de enfermedad mental o abuso de sustancias que pueden tener un impacto en el cumplimiento de los requisitos de la prueba;
23. Se conocen antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (es decir, anticuerpos VIH 1/2 positivos), infección por sífilis conocida (anticuerpos contra la sífilis positivos) y tuberculosis activa.

24. hepatitis B activa no tratada; Nota: Los sujetos con hepatitis B que cumplan con los siguientes criterios también son elegibles para su inclusión:

    La carga viral del VHB debe ser <1000 copias/ml (200 UI/ml) o por debajo del límite inferior de detección antes de la primera dosis. Los sujetos deben recibir tratamiento anti-VHB durante todo el tratamiento con medicamentos de quimioterapia del estudio para evitar la reactivación viral. Para sujetos con carga viral anti-HBc(+), HBsAg(-), anti-HBs(-) y VHB (-), no se requiere terapia anti-VHB profiláctica, pero la reactivación viral se controla de cerca;

25. Sujetos infectados con VHC activos (anticuerpos VHC positivos y niveles de ARN-VHC por encima del límite inferior de detección);
26. Vacunación con vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis; Nota: Se permite la vacuna inyectable de virus inactivado para la influenza estacional; sin embargo, no se permite la vacuna antigripal viva atenuada para administración intranasal;
27. Hay antecedentes médicos, enfermedad, tratamiento o anomalías de laboratorio que pueden interferir con los resultados de la prueba, dificultar la participación total del sujeto en el estudio o el investigador cree que participar en el estudio no es lo mejor para el sujeto.
28. Enfermedades locales o sistémicas causadas por tumores no malignos, o reacciones secundarias al cáncer, y pueden generar mayores riesgos médicos y/o incertidumbre en la evaluación de la supervivencia.