Sintilimab w połączeniu z anlotynibem w zaawansowanym NSCLC z rzadkimi mutacjami EGFR

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisać pisemną świadomą zgodę przed wdrożeniem jakichkolwiek procesów związanych z badaniem;
2. Wiek ≥ 18 lat i ≤ 75 lat;
3. Oczekiwana długość życia przekracza 3 miesiące;
4. Badacz potwierdził co najmniej jedną mierzalną zmianę zgodnie ze standardem RECIST 1.1. Mierzalna zmiana zlokalizowana w obszarze wcześniejszej radioterapii lub po leczeniu miejscowym może zostać wybrana jako zmiana docelowa, jeśli zostanie potwierdzona jej progresja;
5. Pacjenci z leczonym NSCLC z przerzutami lub nawrotem (stadium IV) potwierdzonym badaniem histologicznym lub cytologicznym zgodnie z International Association for the Study of Lung Cancer i American Association for the Classification of Cancer Classification, wydanie 8;
6. Eastern Cancer Cooperative Group (ECOG) ma ocenę sprawności 0 lub 1;
7. Pacjenci z badaniami genetycznymi (pozwalającymi na wykrycie metodą PCR i NGS) potwierdzili rzadkie mutacje (EGFR G719X, L861Q, S768I i 20ins et al.), pacjenci mogą zaakceptować dwa lub więcej typów rzadkich mutacji EGFR. Do badania można również włączyć populacje z pierwotną mutacją EGFR T790M.
8. Pacjenci, u których wystąpiła progresja choroby po co najmniej dwóch schematach leczenia choroby zaawansowanej/z przerzutami, muszą obejmować systemową chemioterapię zawierającą platynę i leczenie EGFR-TKI. Pacjenci z EGFR 20ins, u których wystąpiła progresja choroby dopiero po chemioterapii ogólnoustrojowej zawierającej platynę.
9. Czynność hematologiczna jest wystarczająca, definiowana jako bezwzględna liczba neutrofili ≥1,5×109/l, liczba płytek krwi ≥100×109/l, hemoglobina ≥90 g/l (brak przetaczania krwi w ciągu 7 dni);
10. Czynność wątroby jest prawidłowa, zdefiniowana jako poziom bilirubiny całkowitej ≤ 1,5-krotności górnej granicy normy (GGN) oraz aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AST) i aminotransferazy alaninowej (AlAT) ≤ 2,5-krotności GGN lub u pacjentów z przerzutami do wątroby, AspAT i AlAT poziomy ≤ 5-krotność GGN;
11. prawidłowa czynność nerek, definiowana jako klirens kreatyniny ≥ 45 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta);
12. Czynność krzepnięcia jest odpowiednia, zdefiniowana jako międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 razy GGN; jeśli osobnik otrzymuje terapię antykoagulacyjną, o ile INR lub PT mieści się w zakresie, w jakim mogą działać leki przeciwkrzepliwe;
13. Kobiety w wieku rozrodczym powinny mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 3 dni przed otrzymaniem pierwszego badanego leku. Jeżeli wynik testu ciążowego z moczu nie może być potwierdzony jako negatywny, wymagane jest wykonanie testu ciążowego z krwi;
14. Jeśli istnieje ryzyko poczęcia, pacjenci płci męskiej i żeńskiej muszą stosować antykoncepcję o wysokiej skuteczności (tj. roczny wskaźnik niepowodzeń poniżej 1%) i kontynuować ją przez co najmniej 180 dni po zakończeniu leczenia próbnego; Uwaga: Jeśli abstynencja jest normalna dla podmiotu Styl życia i preferowane metody antykoncepcji mogą być stosowane jako metoda antykoncepcji.

Kryteria wyłączenia:

1. Histologia to NSCLC, jeśli występuje rak drobnokomórkowy, rak neuroendokrynny, składniki mięsaka, nie można go uwzględnić;
2. Pacjenci ze znanymi mutacjami wrażliwymi na EGFR (19-Del i L858R);
3. Rak płaskonabłonkowy jamy płuca lub niedrobnokomórkowy rak płuca z krwiopluciem (>50 ml/dzień);
4. Pacjenci, u których guz nacieka ważne naczynie krwionośne lub u których badacz stwierdzi poważne krwawienie podczas badania kontrolnego;
5. Pacjenci z jakimikolwiek objawami lub historią krwawienia z ciała;
6. Obecnie uczestniczący w interwencyjnym badaniu klinicznym lub otrzymujący inne badane leki lub sprzęt badawczy w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką;
7. Wcześniej otrzymał następujące leczenie: leki anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2 lub przeciw innemu bodźcowi lub synergistycznemu hamowaniu receptorów limfocytów T (np. CTLA-4, OX-40, CD137);
8. Otrzymał zastrzeżony chiński lek lub lek immunomodulujący (tymozynę, interferon, interleukinę itp.) ze wskazaniami przeciwnowotworowymi w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką lub przeszedł poważną operację w ciągu 3 tygodni przed pierwszą dawką;
9. Otrzymał fizyczny przeszczep narządu lub układu krwionośnego;
10. Występuje klinicznie niekontrolowany wysięk opłucnowy/wysięk otrzewnowy (pacjenci, którzy nie wymagają drenażu lub zaprzestali drenażu i nie mają znaczącego wzrostu wysięku w ciągu 3 dni, mogą zostać włączeni);
11. Guz uciska wokół siebie ważne narządy (takie jak przełyk) i towarzyszą mu objawy towarzyszące, ucisk żyły głównej górnej lub naciekanie naczyń śródpiersia, serca itp.;
12. zastoinowa niewydolność serca klasy III-IV (klasyfikacja New York Heart Association), źle kontrolowane i klinicznie istotne zaburzenia rytmu;
13. Jakakolwiek zakrzepica tętnicza, zator lub niedokrwienie wystąpiły w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, takie jak zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, udar naczyniowo-mózgowy lub przemijający atak niedokrwienny. Historia zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej lub jakiejkolwiek innej ciężkiej choroby zakrzepowo-zatorowej w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem (zakrzepica z wszczepionym portem IV lub zakrzepica pochodząca z cewnika lub zakrzepica żył powierzchownych nie jest uważana za „poważną” zakrzepicę zatorową);
14. Wiadomo, że występuje reakcja alergiczna na substancję czynną mAb sindrilu i/lub jakiekolwiek zaróbki;
15. Czynne choroby autoimmunologiczne wymagające leczenia ogólnoustrojowego (np. stosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych) w ciągu 2 lat przed podaniem pierwszej dawki. Terapie alternatywne (takie jak tyroksyna, insulina lub fizjologiczne dawki kortykosteroidów w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie są uważane za leczenie ogólnoustrojowe;
16. Pacjenci wymagający długotrwałego ogólnoustrojowego stosowania kortykosteroidów. Pacjenci z okresowym stosowaniem leków rozszerzających oskrzela, wziewnych kortykosteroidów lub miejscowych kortykosteroidów z powodu POChP lub astmy mogą zostać włączeni do badania.
17. nie wyzdrowiał w pełni po toksyczności i/lub powikłaniach spowodowanych jakąkolwiek interwencją przed rozpoczęciem leczenia (tj. ≤1 lub wartość wyjściowa, z wyłączeniem zmęczenia lub łysienia);
18. rozpoznanie w ciągu 5 lat przed podaniem dawki początkowej W przypadku innych nowotworów złośliwych termin ten nie obejmuje radykalnego raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry i/lub raka in situ po radykalnej resekcji. Jeśli na więcej niż 5 lat przed rozpoznaniem leku jako inne nowotwory złośliwe lub rak płuca, wymagane jest rozpoznanie patomorfologiczne lub cytologiczne nawracających zmian przerzutowych;
19. objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego. Pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do mózgu lub z przerzutami do mózgu ze stabilnymi objawami po leczeniu, o ile spełnione są wszystkie poniższe kryteria, mogą uczestniczyć w tym badaniu: mierzalne zmiany poza ośrodkowym układem nerwowym; brak przerzutów do śródmózgowia, mostu, móżdżku, opon mózgowych, rdzenia lub rdzenia kręgowego; utrzymać stabilność kliniczną przez co najmniej 2 tygodnie; przerwać terapię hormonalną na 14 dni przed pierwszym badanym lekiem;
20. Rok przed podaniem pierwszej dawki niezakaźne zapalenie płuc w wywiadzie wymagające leczenia kortykosteroidami lub obecność niezakaźnego zapalenia płuc;
21. aktywne infekcje wymagające leczenia lub stosowania ogólnoustrojowych leków przeciwinfekcyjnych w ciągu tygodnia przed pierwszym podaniem;
22. Znane są przypadki chorób psychicznych lub nadużywania substancji, które mogą mieć wpływ na zgodność z wymaganiami testu;
23. Znana jest historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (tj. przeciwciała HIV 1/2), znane zakażenie kiłą (dodatnie przeciwciała przeciw kile) i czynna gruźlica.

24. Nieleczone aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B; Uwaga: Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B spełniający następujące kryteria również kwalifikują się do włączenia:

    Miano wirusa HBV musi wynosić <1000 kopii/ml (200 j.m./ml) lub poniżej dolnej granicy wykrywalności przed podaniem pierwszej dawki. Pacjenci powinni otrzymywać leczenie anty-HBV przez cały czas chemioterapii w ramach badania, aby uniknąć reaktywacji wirusa. W przypadku osobników z anty-HBc(+), HBsAg(-), anty-HBs(-) i wiremią HBV (-) nie jest wymagana profilaktyczna terapia anty-HBV, ale ściśle monitorowana jest reaktywacja wirusa;

25. osoby zakażone HCV (pozytywne przeciwciała HCV i poziomy HCV-RNA powyżej dolnej granicy wykrywalności);
26. Szczepienie żywą szczepionką w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką; Uwaga: Dozwolona jest inaktywowana szczepionka przeciw grypie sezonowej w postaci iniekcji; jednakże szczepionka zawierająca żywe atenuowane wirusy grypy do podawania donosowego jest niedozwolona;
27. Historia medyczna, choroba, leczenie lub nieprawidłowości laboratoryjne mogą wpływać na wyniki testu, utrudniać uczestnikowi pełny udział w badaniu lub badacz uważa, że ​​udział w badaniu nie leży w najlepszym interesie uczestnika.
28. Miejscowe lub ogólnoustrojowe choroby spowodowane przez nowotwory niezłośliwe lub wtórne reakcje na raka, które mogą prowadzić do wyższego ryzyka medycznego i/lub niepewności w ocenie przeżycia.