Синтилимаб в сочетании с анлотинибом при прогрессирующем немелкоклеточном раке легкого с редкими мутациями EGFR

Критерии включения:

1. Подписать письменное информированное согласие до того, как будут реализованы какие-либо процессы, связанные с исследованием;
2. Возраст ≥ 18 лет и ≤ 75 лет;
3. Продолжительность жизни превышает 3 месяца;
4. Исследователь подтвердил по крайней мере одно измеримое поражение в соответствии со стандартом RECIST 1.1. Поддающееся измерению поражение, расположенное в области предшествующей лучевой терапии или после местного лечения, может быть выбрано в качестве целевого поражения, если подтверждено его прогрессирование;
5. Пациенты с пролеченным метастатическим или рецидивирующим (стадия IV) НМРЛ, подтвержденным гистологически или цитологически в соответствии с Международной ассоциацией по изучению рака легких и Американской ассоциацией по классификации рака, 8-е издание;
6. Восточная кооперативная группа по борьбе с раком (ECOG) имеет оценку фитнес-статуса 0 или 1;
7. Пациенты с генетическим тестированием (позволяющим методы обнаружения PCR и NGS) подтвердили необычные мутации (EGFR G719X, L861Q, S768I и 20ins и др.), пациенты могут принять два или более типа редкой комутации EGFR. В исследование также могут быть включены популяции с первичной мутацией EGFR T790M.
8. Пациенты, у которых наблюдается прогрессирование заболевания после как минимум двух схем лечения распространенного/метастатического заболевания, должны включать системную химиотерапию, содержащую платину, и лечение EGFR-TKI. Пациенты с EGFR 20ins, у которых заболевание прогрессировало только после системной химиотерапии, содержащей препараты платины.
9. Гематологическая функция достаточна, определяется как абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5×109/л, количество тромбоцитов ≥100×109/л, гемоглобин ≥90 г/л (отсутствие гемотрансфузий в анамнезе в течение 7 дней);
10. Функция печени является адекватной, определяемой как у всех пациентов с уровнями общего билирубина ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) и уровнями аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) ≤ 2,5 раза ВГН, или для пациентов с метастазами в печень, АСТ и АЛТ уровни ≤ 5 раз ВГН;
11. адекватная функция почек, определяемая как клиренс креатинина ≥ 45 мл/мин (формула Кокрофта-Голта);
12. Коагуляционная функция адекватна, определяется как международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 раза от ВГН; если субъект получает антикоагулянтную терапию, при условии, что МНО или ПВ находятся в пределах допустимого диапазона антикоагулянтных препаратов;
13. Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 3 дней до получения первого исследуемого препарата. Если результат теста на беременность по моче не может быть подтвержден как отрицательный, требуется тест на беременность по крови;
14. Если существует риск зачатия, пациенты мужского и женского пола должны использовать высокоэффективную контрацепцию (т. е. ежегодная частота неудачных попыток менее 1%) и продолжать лечение в течение как минимум 180 дней после прекращения пробного лечения; Примечание: если воздержание является нормальным для субъекта образа жизни и предпочтительные методы контрацепции могут использоваться в качестве метода контрацепции.

Критерий исключения:

1. Гистология НМРЛ, если есть мелкоклеточная карцинома, нейроэндокринная карцинома, компоненты саркомы, она не может быть включена;
2. Пациенты с известными мутациями, чувствительными к EGFR (19-Del и L858R);
3. Плоскоклеточный рак легкого полости или немелкоклеточный рак легкого с кровохарканьем (> 50 мл / день);
4. Пациенты, у которых опухоль проникла в важный кровеносный сосуд или у которых, по мнению исследователя, было сильное кровотечение во время последующего исследования;
5. Пациенты с любыми признаками или историей кровотечения тела;
6. В настоящее время участвует в интервенционном клиническом исследовательском лечении или получает другие исследовательские препараты или исследовательское оборудование в течение 4 недель до первой дозы;
7. Ранее получали следующие виды лечения: препараты против PD-1, против PD-L1 или против PD-L2 или против другого стимула или синергетического ингибирования рецепторов Т-клеток (например, CTLA-4, OX-40, CD137);
8. Получали запатентованное китайское лекарство или иммуномодулирующий препарат (тимозин, интерферон, интерлейкин и т. д.) с противораковыми показаниями в течение 2 недель до первой дозы или перенесли серьезную операцию в течение 3 недель до первой дозы;
9. Получил трансплантацию физического органа или системы крови;
10. Имеется клинически неконтролируемый плевральный выпот/перитонеальный выпот (могут быть включены пациенты, которым не требуется дренирование или прекращение дренирования и не наблюдается значительного увеличения выпота в течение 3 дней);
11. Опухоль сдавливает важные органы (например, пищевод) вокруг себя и сопровождается сопутствующими симптомами, угнетением верхней полой вены или прорастанием сосудов средостения, сердца и др.;
12. Застойная сердечная недостаточность III-IV класса (классификация New York Heart Association), плохо контролируемые и клинически значимые аритмии;
13. Любой артериальный тромбоз, эмболия или ишемия, возникшие в течение 6 месяцев до включения в исследование, например, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака. Тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии или любая другая тяжелая тромбоэмболия в анамнезе в течение 3 месяцев до включения в исследование (имплантированный внутривенный порт или тромбоз катетера или тромбоз поверхностных вен не считается «серьезной» тромбоэмболией);
14. Известно, что существует аллергическая реакция на активный ингредиент синдрил mAb и/или любые вспомогательные вещества;
15. Активные аутоиммунные заболевания, требующие системного лечения (например, с использованием препаратов, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов) в течение 2 лет до первой дозы. Альтернативная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологические дозы кортикостероидов при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается системным лечением;
16. Пациенты, которым требуется длительное системное применение кортикостероидов. Могут быть включены пациенты с прерывистым использованием бронходилататоров, ингаляционных кортикостероидов или местных кортикостероидов из-за ХОБЛ или астмы.
17. не полностью оправился от токсичности и/или осложнений, вызванных каким-либо вмешательством до начала лечения (т.е. ≤1 или исходный уровень, за исключением утомляемости или алопеции);
18. диагноз в течение 5 лет до первоначального введения дозы. Другие злокачественные новообразования не включают радикальную кожную базально-клеточную карциному, кожную плоскоклеточную карциному и/или радикально резецированную карциному in situ. Если более чем за 5 лет до применения препарата диагностированы другие злокачественные опухоли или рак легкого, требуется патологоанатомическая или цитологическая диагностика рецидивирующих метастатических поражений;
19. симптоматическое метастазирование в центральную нервную систему. Для пациентов с бессимптомными метастазами в головной мозг или метастазами в головной мозг со стабильными симптомами после лечения, при условии соблюдения всех следующих критериев, участие в этом исследовании: поддающиеся измерению поражения вне центральной нервной системы; нет метастазов в средний мозг, мост, мозжечок, мозговые оболочки, продолговатый мозг или спинной мозг; сохранять клиническую стабильность не менее 2 недель; прекратить гормональную терапию за 14 дней до первого исследуемого препарата;
20. За год до первой дозы неинфекционная пневмония в анамнезе, требующая лечения кортикостероидами, или наличие неинфекционной пневмонии;
21. активные инфекции, требующие лечения или применения системных противоинфекционных средств в течение одной недели до первого введения;
22. Известны случаи психических заболеваний или злоупотребления психоактивными веществами, которые могут повлиять на соответствие требованиям теста;
23. Инфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) в анамнезе (т. е. положительный результат на антитела к ВИЧ 1/2), известная инфекция сифилиса (положительный результат на антитела к сифилису) и активный туберкулез известны.

24. Нелеченный активный гепатит В; Примечание. Субъекты с гепатитом В, отвечающие следующим критериям, также имеют право на включение:

    Вирусная нагрузка HBV должна быть <1000 копий/мл (200 МЕ/мл) или ниже нижнего предела обнаружения перед введением первой дозы. Субъекты должны получать анти-HBV-терапию в течение всего курса лечения химиотерапевтическими препаратами, чтобы избежать реактивации вируса. Для субъектов с анти-HBc(+), HBsAg(-), анти-HBs(-) и вирусной нагрузкой HBV (-) профилактическая анти-HBV терапия не требуется, но реактивация вируса находится под тщательным наблюдением;

25. Активные HCV-инфицированные субъекты (положительные антитела к HCV и уровни РНК HCV выше нижнего предела обнаружения);
26. Вакцинация живой вакциной в течение 30 дней до первой дозы; Примечание. Разрешена инъекционная инактивированная вирусная вакцина против сезонного гриппа; однако живая аттенуированная гриппозная вакцина для интраназального введения не разрешена;
27. Наличие анамнеза, заболевания, лечения или лабораторных отклонений, которые могут повлиять на результаты теста, помешать полному участию субъекта в исследовании, или исследователь считает, что участие в исследовании не отвечает интересам субъекта.
28. Местные или системные заболевания, вызванные незлокачественными опухолями или вторичными реакциями на рак, которые могут привести к более высокому медицинскому риску и/или неопределенности в оценке выживаемости.