Sintilimabe combinado com anlotinibe em NSCLC avançado com mutações incomuns de EGFR

Critério de inclusão:

1. Assine o consentimento informado por escrito antes que qualquer processo relacionado ao estudo seja implementado;
2. Idade ≥ 18 anos e ≤ 75 anos;
3. Expectativa de vida superior a 3 meses;
4. O investigador confirmou pelo menos uma lesão mensurável de acordo com o padrão RECIST 1.1. Uma lesão mensurável localizada no campo de radioterapia anterior ou após tratamento local pode ser selecionada como lesão-alvo se for confirmado que progrediu;
5. Pacientes com NSCLC metastático ou recorrente tratado (estágio IV) confirmado por histologia ou citologia de acordo com a Associação Internacional para o Estudo do Câncer de Pulmão e a Associação Americana para a Classificação da Classificação do Câncer, 8ª edição;
6. O Eastern Cancer Cooperative Group (ECOG) tem uma pontuação de condição física de 0 ou 1;
7. Pacientes com testes genéticos (permitindo métodos de detecção de PCR e NGS) confirmaram mutações incomuns (EGFR G719X, L861Q, S768I e 20ins et al.), os pacientes podem aceitar dois ou mais tipos de comutação rara de EGFR. Populações com a mutação primária EGFR T790M também podem ser incluídas no estudo.
8. Os pacientes que apresentaram progressão da doença após pelo menos dois regimes de tratamento para doença avançada/metastática devem incluir uma quimioterapia sistêmica contendo platina e um tratamento com EGFR-TKI. Pacientes com EGFR 20ins que apresentaram progressão da doença somente após quimioterapia sistêmica contendo platina.
9. A função hematológica é suficiente, definida como contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5×109 /L, contagem de plaquetas ≥100 ×109 /L, hemoglobina ≥90g/L (sem história de transfusão de sangue em 7 dias);
10. A função hepática é adequada, definida como todos os pacientes com níveis de bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o limite superior normal (LSN) e níveis de aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 vezes o LSN, ou para pacientes com metástases hepáticas, AST e ALT níveis ≤ 5 vezes LSN;
11. função renal adequada, definida como depuração de creatinina ≥ 45 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault);
12. A função de coagulação é adequada, definida como razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 vezes o LSN; se o sujeito estiver recebendo terapia anticoagulante, desde que o INR ou PT esteja dentro da faixa de drogas anticoagulantes;
13. Indivíduos do sexo feminino em idade reprodutiva devem ser negativos para teste de gravidez de urina ou soro dentro de 3 dias antes de receber o primeiro medicamento do estudo. Se o resultado do teste de gravidez de urina não puder ser confirmado como negativo, é necessário um teste de gravidez de sangue;
14. Se houver risco de concepção, os pacientes do sexo masculino e feminino precisam usar contracepção de alta eficiência (ou seja, uma taxa de falha anual inferior a 1%) e continuar até pelo menos 180 dias após a interrupção do tratamento experimental; Nota: Se a abstinência for normal para o estilo de vida do sujeito e os métodos de contracepção preferidos podem ser usados ​​como método de contracepção.

Critério de exclusão:

1. A histologia é NSCLC, se houver carcinoma de pequenas células, carcinoma neuroendócrino, componentes de sarcoma, não pode ser incluído;
2. Doentes com mutações sensíveis ao EGFR conhecidas (19-Del e L858R);
3. Carcinoma espinocelular de cavidade pulmonar ou pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas com hemoptise (>50 mL/dia);
4. Pacientes cujo tumor invadiu um vaso sanguíneo importante ou que o investigador julgou ter sangramento importante durante o estudo de acompanhamento;
5. Pacientes com quaisquer sinais ou histórico de sangramento físico;
6. Atualmente participando de tratamento de pesquisa clínica intervencionista ou recebendo outros medicamentos ou equipamentos de pesquisa dentro de 4 semanas antes da primeira dose;
7. Recebeu previamente os seguintes tratamentos: drogas anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou contra outro estímulo ou inibição sinérgica de receptores de células T (por exemplo, CTLA-4, OX-40, CD137);
8. Recebeu um medicamento chinês proprietário ou medicamento imunomodulador (timosina, interferon, interleucina, etc.) com indicações anti-câncer dentro de 2 semanas antes da primeira dose, ou recebeu cirurgia de grande porte dentro de 3 semanas antes da primeira dose;
9. Recebeu um órgão físico ou transplante de sistema sanguíneo;
10. Há derrame pleural/derrame peritoneal clinicamente incontrolável (podem ser inscritos pacientes que não necessitam de drenagem ou interrompem a drenagem e não apresentam aumento significativo em 3 dias de derrame);
11. O tumor comprime órgãos importantes (como o esôfago) ao seu redor e é acompanhado de sintomas relacionados, opressão da veia cava superior ou invasão dos vasos mediastinais, coração, etc.;
12. insuficiência cardíaca congestiva classe III-IV (classificação da New York Heart Association), arritmias mal controladas e clinicamente significativas;
13. Qualquer trombose arterial, embolia ou isquemia ocorreu dentro de 6 meses antes da inscrição, como infarto do miocárdio, angina instável, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório. Uma história de trombose venosa profunda, embolia pulmonar ou qualquer outro tromboembolismo grave dentro de 3 meses antes da inscrição (porta IV implantada ou trombose derivada de cateter ou trombose venosa superficial não é considerada uma embolia de trombose "grave");
14. Sabe-se que há uma reação alérgica ao princípio ativo do sindril mAb e ou quaisquer excipientes;
15. Doenças autoimunes ativas que requerem tratamento sistêmico (por exemplo, uso de drogas modificadoras da doença, corticosteroides ou imunossupressores) dentro de 2 anos antes da primeira dose. Terapias alternativas (como tiroxina, insulina ou doses fisiológicas de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária) não são consideradas tratamentos sistêmicos;
16. Pacientes que necessitam de uso sistêmico prolongado de corticosteroides. Pacientes com uso intermitente de broncodilatadores, corticosteroides inalatórios ou corticosteroides tópicos devido a DPOC ou asma podem ser inscritos.
17. não se recuperou totalmente da toxicidade e/ou complicações causadas por qualquer intervenção antes do início do tratamento (ou seja, ≤1 ou basal, excluindo fadiga ou alopecia);
18. diagnóstico dentro de 5 anos antes da dosagem inicial Para outras malignidades, não inclui carcinoma radical cutâneo de células basais, carcinoma cutâneo de células escamosas e/ou carcinoma radicalmente ressecado in situ. Se mais de 5 anos antes da droga for diagnosticada como outros tumores malignos ou câncer de pulmão, é necessário o diagnóstico patológico ou citológico de lesões metastáticas recorrentes;
19. metástase sintomática do sistema nervoso central. Para pacientes com metástases cerebrais assintomáticas ou metástases cerebrais com sintomas estáveis ​​após o tratamento, desde que todos os seguintes critérios sejam atendidos, participe deste estudo: lesões mensuráveis ​​fora do sistema nervoso central; sem mesencéfalo, ponte, cerebelo, meninges, medula ou metástase da medula espinhal; manter a estabilidade clínica por pelo menos 2 semanas; interromper a terapia hormonal 14 dias antes do primeiro medicamento do estudo;
20. Um ano antes da primeira dose, história de pneumonia não infecciosa com necessidade de tratamento com corticosteroides ou presença de pneumonia não infecciosa;
21. infecções ativas que requerem tratamento ou anti-infecciosos sistêmicos usados ​​dentro de uma semana antes da primeira administração;
22. Existem casos conhecidos de doença mental ou abuso de substâncias que podem ter impacto no cumprimento dos requisitos do teste;
23. Uma história de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (isto é, anticorpo HIV 1/2 positivo), infecção conhecida por sífilis (anticorpo positivo para sífilis) e tuberculose ativa são conhecidos.

24. hepatite B ativa não tratada; Nota: Indivíduos com hepatite B que atendem aos seguintes critérios também são elegíveis para inclusão:

    A carga viral do VHB deve ser <1000 cópias/ml (200 UI/ml) ou abaixo do limite inferior de detecção antes da primeira dose. Os indivíduos devem receber tratamento anti-HBV durante todo o tratamento quimioterápico do estudo para evitar a reativação viral. Para indivíduos com carga viral anti-HBc(+), HBsAg(-), anti-HBs(-) e HBV (-), a terapia anti-HBV profilática não é necessária, mas a reativação viral é monitorada de perto;

25. Indivíduos infectados com VHC ativos (anticorpos positivos para VHC e níveis de VHC-RNA acima do limite inferior de detecção);
26. Vacinação com vacina viva até 30 dias antes da primeira dose; Nota: A vacina injetável de vírus inativado para influenza sazonal é permitida; no entanto, vacina viva atenuada contra influenza para administração intranasal não é permitida;
27. Há histórico médico, doença, tratamento ou anormalidades laboratoriais que podem interferir nos resultados do teste, impedir a plena participação do sujeito no estudo ou o investigador acredita que participar do estudo não é do melhor interesse do sujeito.
28. Doenças locais ou sistêmicas causadas por tumores não malignos, ou reações secundárias ao câncer, e podem levar a maiores riscos médicos e/ou incerteza na avaliação da sobrevida.